Фибриноген

Фибриноге́н (фа́ктор свёртывания I) — растворимый гликопротеин плазмы крови, который служит основным субстратом для образования фибриновых сгустков. Этот белок циркулирует в кровотоке всех позвоночных животных и играет центральную роль в процессах гемостаза, заживления ран и воспалительных реакций.

Структурная схема фибриногена человека

Строение и биохимические свойства

Молекула фибриногена имеет характерную удлинённую форму, напоминающую гантель с тремя соединёнными узлами. Центральный узел (E-домен) содержит переплетённые альфа-цепи, тогда как два периферических узла (D-домены) состоят из бета- и гамма-цепей. Общая длина молекулы составляет около 47,5 нанометров при диаметре соединительной нити 8-15 ангстрем.

Молекулярная масса фибриногена варьирует от 340 до 420 килодальтон, что зависит от содержания различных изоформ цепей и углеводных остатков. Белок содержит 4-10 % углеводов по массе и обладает отрицательным зарядом при физиологических значениях pH с изоэлектрической точкой около 5,5-6,5. В кровотоке фибриноген имеет период полувыведения около 4 дней, поддерживая нормальную концентрацию 150—400 мг/дл у здоровых людей.

Синтез фибриногена контролируется тремя генами — FGA, FGB и FGG, расположенными на длинном плече 4-й хромосомы. Альтернативный сплайсинг гена FGA приводит к образованию изоформы AαE, составляющей 1-3 % циркулирующего белка, а ген FGG даёт изоформу γ', представленную в 8-10 % молекул.

История открытия и изучения

Фибриноген

Присутствие волокнистых структур в крови отмечали ещё античные врачи V—IV веков до нашей эры. Однако первое научное описание фибриновых компонентов принадлежит итальянскому анатому Марчелло Мальпиги, который в 1666 году с помощью микроскопа обнаружил волокнистые образования в сердечных тромбах.

Развитие терминологии происходило постепенно:

• Термин «фибрин» впервые применил французский химик Антуан де Фуркруа в 1801 году.
• Название «фибриноген» было предложено немецким патологом Рудольфом Вирховым в 1847 году.
• Первое получение очищенного фибриногена осуществил шведский физиолог Улоф Хаммарстен в 1878 году.

Теоретические основы понимания свёртывания крови заложил российский учёный Александр Шмидт в 1872—1895 годах, разработав ферментативную теорию коагуляции. Позднее немецкий исследователь Пол Моравиц в 1905 году[9] предложил двухэтапную модель свёртывания, которая стала классической и получила название теории Шмидта-Моравица.

Биосинтез и функции в организме

Основным местом синтеза фибриногена служат гепатоциты печени. Координированная транскрипция трёх генов фибриногена усиливается при системных воспалительных состояниях под влиянием цитокинов, особенно интерлейкина-6 и интерлейкина-1β. После трансляции на эндоплазматическом ретикулуме происходит поэтапная сборка молекулы: сначала образуются димеры, затем тримеры, и наконец — гексамеры. В аппарате Гольджи белок подвергается гликозилированию, гидроксилированию и другим модификациям.

При повреждении сосудов тромбин расщепляет фибриноген, отщепляя фибринопептиды А и В. Это приводит к образованию фибрин-мономеров, которые самопроизвольно полимеризуются в длинные нити. Образовавшиеся фибриновые нити стабилизируются фактором XIIIa, который создаёт поперечные сшивки между молекулами. Параллельно фибриноген активирует тромбоциты через связывание с их рецептором GpIIb/IIIa.

Сформированный фибрин обладает тремя участками связывания тромбина, что позволяет секвестрировать избыток этого фермента и предотвращать чрезмерное свёртывание. Кроме того, фибрин ускоряет активацию плазмина в 100 раз, способствуя последующему растворению сгустка с образованием D-димеров.

Наследственные и приобретённые нарушения

Врождённые дефекты

Врождённые дефекты фибриногена представляют группу редких нарушений:

• Афибриногенемия — полное отсутствие белка (менее 0,02 г/л) с тяжёлыми кровотечениями.
• Гипофибриногенемия — сниженные уровни (менее 150 мг/дл) с эпизодическими кровотечениями.
• Дисфибриногенемия — нормальные иммунологические уровни при нарушенной функции.
• Гипо-дисфибриногенемия — сочетание низких уровней и функциональных дефектов.

Приобретённые изменения

Человеческий фибриноген 3GHG

Вторичные нарушения фибриногена развиваются при различных патологических состояниях. Приобретённая гипофибриногенемия возникает при массивных кровотечениях, диссеминированном внутрисосудистом свёртывании, сепсисе, а также при гемодилюции вследствие переливания компонентов крови, бедных фибриногеном.

Тяжёлые заболевания печени приводят к синтезу аномально гликозилированного фибриногена с нарушенной функциональной активностью, что может вызывать как кровотечения, так и тромботические осложнения. Криофибриногенемия характеризуется преципитацией белка при низких температурах, что может приводить к закупорке мелких сосудов и инфарктам тканей конечностей.

Клинические аспекты и лабораторная диагностика

Фибриноген относится к белкам острой фазы воспаления и его уровни значительно возрастают при инфекциях, травмах и других воспалительных состояниях. Повышение концентрации влияет на скорость оседания эритроцитов, делая этот показатель маркером воспалительной активности. Помимо гемостатической функции, фибрин стимулирует пролиферацию фибробластов, образование новых капилляров и процессы ангиогенеза, способствуя заживлению ран и восстановлению повреждённых тканей.

Повышенные уровни фибриногена часто наблюдаются при различных злокачественных новообразованиях, особенно при раке желудка, лёгких, простаты и яичников. Гиперфибриногенемия может способствовать развитию тромботических осложнений у онкологических пациентов и ассоциироваться с характерным паттерном мигрирующих поверхностных венозных тромбозов (синдром Труссо).

Во время беременности наблюдается постепенное повышение уровня фибриногена, достигающее 6 г/л к третьему триместру по сравнению с обычными 3 г/л у небеременных женщин. У новорождённых детей нормальные значения составляют 1,25-3 г/л, что отражает незрелость системы гемостаза.

Скорость эволюции C20orf85 с использованием цитохрома C и фибриногена альфа

Для лабораторной диагностики используются:

• Коагулологические тесты (протромбиновое время, тромбиновое время).
• Количественные методы (метод Клаусса, иммунологические тесты).
• Современные технологии (тромбоэластометрия, микроскопические методы).

Различные лекарственные препараты могут влиять на уровни фибриногена. Эстрогены и оральные контрацептивы повышают его концентрацию, тогда как анаболические гормоны, андрогены и омега-3 жирные кислоты оказывают противоположный эффект.

Нормальные значения

Нормальные показатели фибриногена в крови составляют:

• Взрослые мужчины и женщины: 2-4 г/л.
• Новорождённые: 1,25-3 г/л.
• Беременные (III триместр): до 6 г/л.
• Минимум для гемостаза: 0,5 г/л.

Литература

• Casini A, de Moerloose P, Neerman-Arbez M. Clinical Features and Management of Congenital Fibrinogen Deficiencies // Seminars in Thrombosis and Hemostasis. — 2016.
• Fish RJ, Neerman-Arbez M. Fibrinogen gene regulation // Thrombosis and Haemostasis. — 2012.
• Jiang Y, Doolittle RF. The evolution of vertebrate blood coagulation as viewed from a comparison of puffer fish and sea squirt genomes // Proceedings of the National Academy of Sciences. — 2003.
• Undas A. Acquired dysfibrinogenemia in atherosclerotic vascular disease // Journal of Thrombosis and Haemostasis. — 2011.
• Jiang Y, Doolittle RF. The evolution of vertebrate blood coagulation as viewed from a comparison of puffer fish and sea squirt genomes // Proceedings of the National Academy of Sciences. — 2003.

Ссылки

• Jennifer McDowall/Interpro: Protein Of The Month: Fibrinogen. (англ.)