Глюкагон

Модель молекулы глюкагона

Глюкаго́н — пептидный гормон альфа-клеток островков Лангерганса поджелудочной железы. Нужен для поддержания нормального уровня сахара в крови, он выполняет противоположную инсулину функцию. Глюкагон стимулирует печень расщеплять запасы гликогена и высвобождать глюкозу в кровь, что повышает её уровень, особенно во время голода, физических нагрузок или других состояний, при которых организму требуется дополнительная энергия.

Структура

Глюкагон — полипептид, состоящий из 29 аминокислот. Его первичная структура у человека: NH2-His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Met-Asn-Thr-COOH (HSQGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLMNT).

Молекулярная масса полипептида составляет 3485 дальтон. Глюкагон — пептидный (нестероидный) гормон.

Физиология

Производство

Гормон синтезируется и секретируется альфа-клетками островков Лангерганса, расположенных в эндокринной части поджелудочной железы. Глюкагон синтезируется из гена препроглюкагона Gcg. Сигнальный пептид препроглюкагона сначала удаляется сигнальной пептидазой, образуя белок проглюкагон, состоящий из 160 аминокислот. Затем проглюкагон расщепляется пропротеинконвертазой 2 до глюкагона (аминокислоты 33-61) в альфа-клетках островков поджелудочной железы. В L-клетках кишечника проглюкагон расщепляется на альтернативные продукты: глицентин (1-69), глицентин-подобный панкреатический полипептид (1-30), оксинтомодулин (33-69), глюкагоноподобный пептид 1 (72-107 или 108) и глюкагоноподобный пептид 2 (126—158).

У грызунов альфа-клетки расположены по внешнему краю островка. Структура островка человека гораздо менее сегрегирована, и альфа-клетки распределены по всему островку в непосредственной близости от бета-клеток. Глюкагон также вырабатывается альфа-клетками желудка.

Недавние исследования показали, что выработка глюкагона может происходить и за пределами поджелудочной железы, причём наиболее вероятным местом экстрапанкреатического синтеза глюкагона является кишечник.

Регулирование

Выработка глюкагона, которая в противном случае протекала бы бесконтрольно, подавляется (регулируется) амилином — пептидным гормоном, секретируемым совместно с инсулином бета-клетками поджелудочной железы. По мере снижения уровня глюкозы в плазме последующее снижение секреции амилина ослабляет его подавляющее действие на α-клетки, что способствует секреции глюкагона.

Секреция глюкагона стимулируется:

• Гипогликемией
• Адреналином (через β2-, α2- и α1-адренорецепторы)
• Аргинином
• Аланином (часто образующимся в результате переаминирования пирувата/глутамата в мышцах (см. аланинаминотрансфераза).
• Ацетилхолином
• Холецистокинином
• Желудочным ингибиторным полипептидом
• Гастрином

Секреция глюкагона ингибируется:

• Соматостатином
• Амилином
• Инсулином (через ГАМК — гамма-аминомасляную кислоту)
• Гетеродимером рецептора PPARγ/ретиноида X.
• Увеличением содержания свободных жирных кислот и кетокислот в крови.
• Увеличением продукции мочевины.
• Глюкагоноподобным пептидом-1.

Принцип действия

Глюкагон, как правило, повышает концентрацию глюкозы в крови, стимулируя глюконеогенез и гликогенолиз. Глюкагон также снижает синтез жирных кислот в жировой ткани и печени, а также стимулирует липолиз в этих тканях, что приводит к высвобождению жирных кислот в кровоток, где они при необходимости могут быть катаболизированы для получения энергии в тканях — например, в скелетной мышечной ткани.

Глюкоза хранится в печени в форме полисахарида гликогена, который представляет собой глюкан (полимер, состоящий из молекул глюкозы). В клетках печени (гепатоцитах) имеются рецепторы глюкагона. Когда глюкагон связывается с рецепторами глюкагона, клетки печени преобразуют гликоген в отдельные молекулы глюкозы и высвобождают их в кровоток в процессе, известном как гликогенолиз. По мере истощения этих запасов глюкагон стимулирует печень и почки к синтезу дополнительной глюкозы путём глюконеогенеза. Глюкагон выключает гликолиз в печени, что приводит к переключению промежуточных продуктов гликолиза на глюконеогенез.

Глюкагон также регулирует скорость образования глюкозы посредством липолиза. Глюкагон вызывает липолиз у людей в условиях подавления инсулина (например, при сахарном диабете 1-го типа).

Выработка глюкагона, по-видимому, зависит от центральной нервной системы, механизмы этого процесса пока не достаточно изучены. У беспозвоночных животных сообщалось о влиянии удаления глазного стебелька на выработку глюкагона. Удаление глазного стебелька у молодых раков вызывает гипергликемию, индуцированную глюкагоном.

История исследования

В начале 1920-х годов несколько исследовательских групп отметили, что введение экстрактов поджелудочной железы животным с диабетом приводило к кратковременному повышению уровня сахара в крови, предшествующему его снижению, вызванному инсулином. В 1922 году Чарльз Кембалл и Джон Реймонд Мерлин идентифицировали компонент экстрактов поджелудочной железы, ответственный за повышение уровня сахара в крови, назвав его «глюкагоном» (от англ. glucose agonist, «агонист глюкозы»).

В 1950-х годах учёные компании Eli Lilly выделили чистый глюкагон, кристаллизовали его и определили его аминокислотную последовательность. Это привело к разработке первого радиоиммунологического метода определения глюкагона, описанного группой Роджера Унгера в 1959 году.

Более полное понимание его роли в физиологии и развитии заболеваний было достигнуто лишь в 1970-х годах, когда был разработан специальный радиоиммунологический метод.

В 1979 году, работая в лаборатории Джоэла Хабенера в Массачусетской больнице общего профиля, Ричард Гудман собрал островковые клетки из телец Брокмана американского удильщика для исследования соматостатина. Сращивая ДНК островковых клеток удильщика с бактериями, Гудман смог идентифицировать ген, кодирующий соматостатин. Полин Кей Лунд присоединилась к лаборатории Хабенера и использовала бактерии Гудмана для поиска гена глюкагона. В 1982 году Лунд и Гудман опубликовали своё открытие, согласно которому ген проглюкагона кодирует три различных пептида: глюкагон и два новых пептида. Грэм Белл из корпорации Chiron возглавил группу, которая выделила два последних пептида, которые теперь известны как глюкагоноподобный пептид-1 и глюкагоноподобный пептид-2. Это открыло путь к открытию рецептора глюкагоноподобного пептида-1, а затем и к созданию препаратов, воздействующих на этот рецептор, известных как агонисты рецептора ГПП-1.