Мелатонин

Мелатонин
Мелатонин
	;
Общие
Систематическое; наименование	N-[2-(5-метокси-1H-индол-3-ил)этил]; этанамид
Хим. формула	C13H16N2O2
Физические свойства
Молярная масса	232,278 г/моль
Классификация
Рег. номер CAS	73-31-4
SMILES	CC(=O)NCCC1=CNC2=C1C=C(C=C2)OC
	Приведены данные для стандартных условий (25 °C, 100 кПа), если не указано иное.

Мелатони́н — ключевой гормон шишковидной железы, играющий центральную роль в регуляции суточных биоритмов организмов^[1]. Помимо этого, мелатонин обладает значительной антиоксидантной активностью как у животных, так и у растений. Ввиду преимущественной выработки в ночное время, за мелатонином закрепилось наименование «гормон сна».

История

Открытие мелатонина произошло в 1958 г. Его совершил профессор А.Б. Лернер совместно с коллегами из Йельского университета. Исследуя витилиго, Лернер обратил внимание на публикацию 1917 г. авторства McCord, Allen. В ней описывался эффект обесцвечивания кожи головастиков при воздействии измельченных бычьих эпифизов. В 1953 г. Лернер выделил экстракт из эпифизов крупного рогатого скота, вызывающий осветление кожи амфибий. Для идентификации ключевого компонента потребовалась обработка 250 тыс. эпифизов. В результате была установлена структура активного вещества, названного Лернером «мелатонин»^[2].

В 70-х гг. XX в. исследователи выявили суточную периодичность синтеза мелатонина в шишковидной железе человека. Антиоксидантные свойства мелатонина были обнаружены Р. Рейтером в 1993 г^[3].

Впоследствии было установлено наличие внеэпифизарного мелатонина. В 1974 г. советские учёные Н. Райхлин, И. Кветной зафиксировали синтез мелатонина в клетках аппендикса. Позднее выяснилось, что образование мелатонина происходит и в других отделах пищеварительного тракта, а также во многих иных органах^[3].

Свойства

Мелатонин является основным гормоном эпифиза, передающий информацию о световом режиме окружающей среды во внутреннюю среду организма^[4]. Его концентрация демонстрирует выраженный суточный ритм у млекопитающих наблюдается высокий уровень ночью и низкий днём. У простейших данная закономерность может быть обратной. Мелатонин вырабатывается пинеалоцитами главными секреторными клетками эпифиза (пинеальной железы).

Секреция и биосинтез мелатонина находятся в прямой зависимости от интенсивности освещения — избыточный свет ингибирует его производство, а снижение яркости, напротив, активизирует. Максимальное влияние оказывает сине-зелёная часть спектра^[4]. При этом обнаружены различные механизмы воздействия синего и зелёного цветов на суточные колебания выработки мелатонина. Синий свет воспринимается небольшой популяцией светочувствительных ганглиозных клеток сетчатки, содержащих пигмент меланопсин, а зелёный — палочками и колбочками^[5]

Суточный ритм концентрации мелатонина

Координирующая роль мелатонина универсальна для всего живого мира — подтверждено присутствие этого гормона и чёткая периодичность его продукции у всех известных представителей животного царства, начиная с одноклеточных^[3], а также у представителей флоры^[6].

Синтез и секреция

В организме человека мелатонин образуется из аминокислоты триптофан, которая участвует в синтезе нейромедиатора серотонина. Серотонин, в свою очередь, под воздействием энзима N-ацетилтрансферазы трансформируется в мелатонин. Мелатонин является индольным дериватом серотонина и синтезируется ферментами N-ацетилтрансферазой и гидроксииндол-О-метилтрансферазой.

Световая информация от фоторецепторов через ганглиозные клетки и непосредственно от светочувствительных ганглиозных клеток (меланопсиновых клеток) передаётся в парное супрахиазматическое ядро (СХЯ) гипоталамуса. Далее эти сигналы поступают в цервикальный отдел спинного мозга, откуда возвращаются в головной мозг и достигают шишковидной железы. Во время ночного сна, когда большая часть нейронов супрахиазматического ядра неактивна, нервные терминали выделяют норадреналин, стимулирующий в пинеалоцитах синтез мелатонина. Интенсивное освещение блокирует синтез, однако в условиях постоянной темноты ритмичность выработки, поддерживаемая периодической активностью супрахиазматического ядра, сохраняется^[7].

Суточный ритм концентрации мелатонина

Уровень мелатонина в сыворотке крови человека начинает повышаться приблизительно за 2 часа до привычного времени засыпания (при отсутствии яркого света)^[7]. Пиковые значения концентрации всегда наблюдаются в тёмное время суток естественного цикла смены дня и ночи (обычно между полуночью и 5 часами утра по местному солнечному времени^[3]) или искусственно созданного циркадного ритма^[6]. Максимум концентрации часто фиксируется в 2-3 часа ночи.

Замечено смещение пика концентрации в зависимости от хронотипа. Возможно также некоторое влияние на сдвиг: режима питания^[8], строгого распорядка сна и бодрствования, физических нагрузок и других социальных факторов. Наиболее значимым является утренний световой стимул, вызывающий опережающий сдвиг фаз циркадных ритмов секреции мелатонина и температуры тела.

У взрослого человека за сутки вырабатывается около 30 мкг мелатонина, его ночная концентрация в крови в десятки раз превышает дневную. При нормальном режиме дня (с ночным сном) на тёмное время суток приходится примерно 70% суточной продукции мелатонина. Депривация сна ночью приводит к нарушению циркадного ритма выработки мелатонина — ночная продукция снижается и приближается к дневному уровню^[9].

Воздействие искусственного освещения в ночные часы, ставшее неотъемлемой частью современного образа жизни после изобретения электрического света, нарушает эндогенный суточный ритм, подавляет ночную продукцию мелатонина, что может привести к серьёзным расстройствам поведения и здоровья, включая кардиоваскулярные заболевания и злокачественные новообразования.

Помимо зависимости от освещённости, вероятно влияние на продукцию мелатонина магнитных полей и других космических и геофизических факторов^[9]. Возможность этого подтверждена экспериментами на животных при моделировании в лабораторных условиях флуктуаций электромагнитных полей, сопоставимых по интенсивности с магнитным полем Земли.

Мелатонин не вырабатывается в организме эмбрионов и новорожденных млекопитающих, включая человека — используется материнский гормон, поступающий через плаценту, а после рождения — с грудным молоком. Секреция у человека начинается на третьем месяце развития. Затем синтез эпифизарного мелатонина резко возрастает и не позднее пяти лет достигает пика, после чего на протяжении жизни постепенно (в пубертатный период более резко) снижается^[7].

Транспортирование и метаболизм

Мелатонин, вырабатываемый шишковидной железой, поступает в кровеносную систему и цереброспинальную жидкость (ликвор), проходя через которую, аккумулируется в гипоталамусе. Помимо крови и ликвора, этот гормон обнаружен в моче, слюне и околоплодных водах.

Транспортировка мелатонина осуществляется сывороточным альбумином. После отделения от альбумина он связывается со специфическими рецепторами на мембране клеток-мишеней, проникает в ядро и там реализует своё действие. Период полураспада мелатонина составляет 30–50 минут^[7]. Гормон быстро подвергается гидролизу в печени и выводится с мочой. У человека основным метаболитом мелатонина является 6-гидроксимелатонинсульфат (6-сульфатоксимелатонин), содержание которого позволяет косвенно оценивать выработку мелатонина эпифизом — его концентрация в моче хорошо коррелирует с общим уровнем мелатонина в крови на протяжении периода сбора образцов, отставая от времени продукции и концентрации не менее чем на 2 часа^[10].

Объём и ритм выработки мелатонина в течение суток могут служить индикатором степени десинхроноза — нарушения циркадного ритма^[11].

Рецепторы мелатонина

Мелатонин — редкий пример гормона, обладающего как мембранными, так и ядерными рецепторами^[12]. У млекопитающих идентифицировано два типа мембранных рецепторов мелатонина:

MTNR1A (MT1) — экспрессируется преимущественно на клетках передней доли гипофиза и супрахиазматического ядра (СХЯ), но также присутствует во многих периферических органах.
MTNR1B (MT2) — экспрессируется в некоторых других участках мозга, сетчатке и лёгких.

У птиц, амфибий и рыб обнаружен третий тип рецептора — MTNR1С (MT3), который у млекопитающих пока не клонирован. Рецепторы мелатонина относятся к семейству рецепторов, сопряжённых с G-белками, и действуют через Gαi-белок, снижая уровень циклического аденозинмонофосфата (цАМФ).

Недавно открытые ядерные рецепторы мелатонина принадлежат к подсемейству RZR/ROR ретиноидных рецепторов. Предполагается, что через них опосредуются многие иммуностимулирующие и противоопухолевые эффекты мелатонина.

Функции

Синтез ниацина, мелатонина, серотонина из триптофана

Мелатонин обладает многоплановым функциональным воздействием, причём ряд его свойств обусловлен антиоксидантным и иммуностимулирующим действием.

Ключевые функции^[9]:

оказывает тормозящее действие на эндокринную систему уменьшает секрецию гонадотропинов, кортикотропина, соматотропина, тиреотропина;
регулирует температуру тела;
имеет антигипертензивную направленность (и препятствует развитию метаболического синдрома);
замедляет темпы старения и увеличивает продолжительность жизни;
ведёт суточный, частично и сезонный, биоритмы;
является мягким снотворным;
имеет противоопухолевую направленность.

Некоторые специфические эффекты^[9]:

влияет на внутриклеточное содержание кальция;
регулирует частоту дыхательных движений;
снижает болевую чувствительность.

Нарушения циркадного ритма выработки мелатонина приводят к изменениям высшей нервной деятельности, включая^[4]:

вегетативную дисфункцию;
депрессивные расстройства, в том числе эндогенную депрессию;
нарушение памяти и способности концентрировать внимание;
различные виды нарушения сна, например бессонницу.

Циркадный ритм и сон

СХЯ выступает в роли основного генератора циркадного ритма или «биологических часов». Мелатонин транслирует информацию о ритмах, генерируемых в СХЯ, до органов и тканей^[6], непосредственно воздействуя на клетки и модулируя секрецию других гормонов и биологически активных веществ.

У диурнальных животных, включая человека, секреция мелатонина эпифизом совпадает с привычными часами сна. Исследования показывают, что повышение уровня мелатонина не является обязательным триггером начала сна. Приём физиологических доз мелатонина у большинства испытуемых вызывал лишь умеренный седативный эффект. Считается, что мелатонин действует преимущественно на стадии засыпания, создавая «предрасположенность ко сну» путём торможения механизмов бодрствования^[7].

Ритм секреции мелатонина относится к группе «сильных» ритмов организма. Начало секреции мелатонина при тусклом освещении служит надёжным индикатором циркадианной фазы человека, уступая по частоте использования лишь времени минимума температуры тела.

Сезонная ритмика и размножение

Продукция мелатонина зависит от длительности светового дня, что позволяет животным использовать её в качестве «сезонных часов». У людей и животных уровень мелатонина зимой выше, чем летом. Таким образом, мелатонин регулирует фотопериодзависимые функции репродукцию, миграционное поведение, сезонную линьку. У видов, размножающихся при длинном световом дне, мелатонин подавляет секрецию гонадотропинов и снижает половую активность. У животных с коротким репродуктивным днем мелатонин стимулирует половую функцию.

В детском возрасте до пубертата высокий уровень мелатонина выполняет две важные функции: пролонгирует сон и ингибирует секрецию половых гормонов. В пубертатном периоде пиковая ночная концентрация мелатонина резко снижается^[3].

Антиоксидантный эффект

Антиоксидантное действие мелатонина направлено на защиту ядерной ДНК, белков и липидов во всех клетках организма. Эффект обусловлен способностью мелатонина нейтрализовать свободные радикалы, в том числе образующиеся при перекисном окислении липидов, а также активизировать глутатионпероксидазу. Эксперименты показали, что мелатонин нейтрализует гидроксильные радикалы эффективнее глутатиона и маннитола, а в отношении пероксильных радикалов он вдвое сильнее витамина E^[3].

Противоопухолевый эффект

Мелатонин рассматривается как потенциальное средство противоопухолевой защиты. Исследования демонстрируют, что активация функции эпифиза или введение препаратов мелатонина снижает частоту возникновения и развития опухолей. Мелатонин ингибирует пролиферативную активность клеток и ангиогенез, препятствуя инициации и прогрессии опухолевого процесса^[4].

Антистрессорный эффект

Мелатонин снижает эмоциональную реактивность, что важно при развитии стресса у высокоорганизованных животных и человека. Он противодействует усилению свободно-радикального окисления, возникающего при стрессе. При хроническом стрессе мелатонин оказывает прямое и опосредованное действие на иммунокомпетентные клетки, а также участвует в регуляции циркадного ритма, нарушенного стрессом^[2].

Иммуностимулирующий эффект

Влияние мелатонина на иммунную систему до конца не изучено. Исследования указывают на его двойственное действие, одновременно активирующее одни и подавляющее другие компоненты иммунной системы. Требуются дальнейшие исследования для внедрения препаратов мелатонина в терапевтическую практику в качестве иммуномодулятора во избежание серьёзных побочных эффектов^[13].

Препарат мелатонина

Экстрапинеальный синтез мелатонина

Эпифизарной продукции мелатонина недостаточно для обеспечения всех его биологических эффектов. Эксперименты с удалением эпифиза выявили значительное количество мелатонина в крови, что указывает на его внепинеальный синтез. Изначально мелатонин, его предшественники и ферменты были обнаружены в структурах, связанных со зрительной системой^[14].

Внепинеальными источниками мелатонина являются сетчатка, гардерова железа, мозжечок, щитовидная железа и энтерохромаффинные клетки ЖКТ, содержащие до 95% эндогенного серотонина. Синтез также выявлен в клетках дыхательных путей, почек, надпочечников, печени, яичников, плаценты, простаты и в неэндокринных клетках, включая тучные клетки, лимфоциты-киллеры, тромбоциты^[14].

Многие мелатонин-продуцирующие клетки относятся к диффузной нейроэндокринной системе. Выделяют центральное звено (эпифиз и клетки зрительной системы) с ритмом секреции, зависящим от освещённости, и периферическое — с независимой секрецией^[14]. Экстрапинеальный мелатонин действует локально^[2].

Содержание в растениях

Мелатонин, долгое время считавшийся исключительно животным нейрогормоном, обнаружен во всех исследованных растениях. Он присутствует в листьях, стеблях, корнях, плодах и семенах в различных концентрациях. Высокое содержание мелатонина выявлено в кофе, чае, вине, пиве, а также в кукурузе, рисе, пшенице, ячмене и овсе. Предполагается, что мелатонин может выступать регулятором роста растений и защищать их от окислительного стресса^[15].

Фармакология

Мелатонин выпускается в таблетках и доступен без рецепта во многих странах^[16]. В России зарегистрирован как лекарственный препарат под различными торговыми наименованиями^[17].

Исследования эффективности

Метаанализ 2013 г. показал, что приём мелатонина сокращает время засыпания на 7 минут и увеличивает продолжительность сна на 8 минут по сравнению с плацебо. Кокрановский обзор 2014 г. выявил, что у работников со сменным графиком мелатонин увеличивает продолжительность сна в среднем на 24 минуты^[18].

«Зонтичный» обзор 2019 г. отметил статистически значимое улучшение параметров сна при приёме мелатонина, однако указал на отсутствие консенсуса относительно клинической значимости этих эффектов. Метаанализ 2021 г. показал положительное влияние мелатонина на качество сна у пациентов с респираторными, метаболическими и первичными нарушениями сна^[19].

Примечания

Ссылки

[1] Арушанян Э. Б. Гормон эпифиза мелатонин и его лечебные возможности // Русский медицинский журнал. — 2005. — Т. 13, № 26. (неопр.).

[:0-2] 2,0 ^2,1 ^2,2 Анисимов В. Н. Мелатонин: роль в организме, применение в клинике Архивная копия от 17 августа 2018 на Wayback Machine. (неопр.).

[:1-3] 3,0 ^3,1 ^3,2 ^3,3 ^3,4 ^3,5 Анисимов В. Н. Хронометр жизни Архивная копия от 2 февраля 2017 на Wayback Machine // Природа. — 2007. — № 7. (неопр.).

[:2-4] 4,0 ^4,1 ^4,2 ^4,3 Мичурина С. В., Васендин Д. В., Ищенко И. Ю. Физиологические и биологические эффекты мелатонина: некоторые итоги и перспективы изучения Архивная копия от 8 января 2021 на Wayback Machine // Российский физиологический журнал им. И. М. Сеченова. — 2018. — Т. 104, № 3. — С. 257—271. (неопр.).

[5] Синий и зелёный свет будят человека по-разному • Новости науки. «Элементы» (4 июня 2010). Дата обращения: 18 декабря 2020. Архивировано 24 октября 2021 года. (неопр.).

[:3-6] 6,0 ^6,1 ^6,2 Беспятых А. Ю. и др. Мелатонин: теория и практика Архивная копия от 20 сентября 2021 на Wayback Machine / Под ред. С. И. Рапопорта, В. А. Голиченкова. — М.: ИД «Медпрактика-М», 2009. — 99 с. (неопр.).

[:4-7] 7,0 ^7,1 ^7,2 ^7,3 ^7,4 Ковальзон В. М. Мелатонин — без чудес Архивная копия от 27 апреля 2014 на Wayback Machine // Природа. — 2004. — № 2. (неопр.).

[8] Гриневич В. Биологические ритмы здоровья Архивная копия от 3 марта 2021 на Wayback Machine // Наука и жизнь. — 2005. — № 1. — С. 28—34. (неопр.).

[:5-9] 9,0 ^9,1 ^9,2 ^9,3 Цфасман А. З. Мелатонин: нормативы при различных суточных режимах, профессиональные аспекты в патологии Архивная копия от 16 мая 2018 на Wayback Machine // Научный клинический центр ОАО «РЖД». МИИТ — кафедра «Железнодорожная медицина», Академия транспортной медицины. — 2015. — 64 с. (неопр.).

[10] Цфасман А. З., Алпаев Д. В. Циркардная ритмика артериального давления при изменённом суточном ритме жизни Архивная копия от 19 октября 2021 на Wayback Machine. — М.: Репроцентр М, 2011. — 144 с. (неопр.).

[11] Рапопорт С. И. Хрономедицина, циркадианные ритмы. Кому это нужно? // ГБОУ ВПО Первый Московский медицинский университет им. И. М. Сеченова. — 2012. (неопр.).

[12] Каладзе Н. Н., Соболева Е. М., Скоромная Н. Н. Изучение физиологических, патогенетических и фармакологических эффектов мелатонина: итоги и перспективы // Здоровье ребёнка. — 2010. — № 2 (23). — С. 156—166. (неопр.).

[13] Каленская Е. А. Влияние мелатонина на иммунную систему. internist.ru (25 февраля 2014). Дата обращения: 31 декабря 2020. Архивировано 25 февраля 2021 года. (неопр.).

[:6-14] 14,0 ^14,1 ^14,2 Экстрапинеальный синтез мелатонина / Мелатонин — биологический маркер старения и патологии / Геронтология. medkarta.com. Дата обращения: 21 февраля 2016. Архивировано 2 марта 2016 года. (неопр.).

[15] Мелатонин у растений. «Элементы» (2017). Дата обращения: 24 декабря 2019. Архивировано 24 декабря 2019 года. (неопр.).

[16] Гормон сна мелатонин — лекарство против бессонницы. FitSeven Russia (16 февраля 2016). Дата обращения: 18 февраля 2016. Архивировано 4 марта 2016 года. (неопр.).

[17] Мелатонин (Melatoninum) — описание вещества, инструкция, применение, противопоказания и формула. www.rlsnet.ru. Дата обращения: 17 декабря 2020. Архивировано 28 ноября 2020 года. (неопр.).

[18] Liira J, Verbeek JH, Costa G, Driscoll TR, Sallinen M, Isotalo LK, Ruotsalainen JH. Лекарства для лечения людей с сонливостью во время рабочей смены и проблемами со сном после сменной работы : [арх. 27 июня 2022 // Cochrane. — 12 августа 2014.] (неопр.).

[19] Fatemeh G., Sajjad M., Niloufar R., Neda S., Leila S., Khadijeh M. Effect of melatonin supplementation on sleep quality: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. (англ.) // Journal Of Neurology. — 2022. — January (vol. 269, no. 1). — P. 205—216. — doi:10.1007/s00415-020-10381-w. — PMID 33417003. (неопр.).

[1]

[2]

[3]

[4]

[5]

[6]

[7]

[8]

[9]

[10]

[11]

[12]

[13]

[14]

[15]

[16]

[17]

[18]

[19]