Прогестерон

Прогестерон
Общие
Систематическое наименование	​(8S,9S,10R,13S,14S,17S)​-​17-​ацетил-​10,13-​диметил-​1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-​додекагидроциклопента[а]фенантрен-​3-​он
Сокращения	P4
Физические свойства
Молярная масса	314.469 г/моль
Приведены данные для стандартных условий (25 °C, 100 кПа), если не указано иное.

Прогестеро́н — стероидный гормон из класса гестагенов, выполняющий множество функций в организме, регулирующих работу как репродуктивных, так и нерепродуктивных тканей. У женщин он синтезируется в яичниках (в жёлтом теле), плаценте во время беременности и в коре надпочечников, у мужчин — в надпочечниках и семенниках. Прогестерон является ключевым гормоном для поддержания менструального цикла, наступления и сохранения беременности, а также оказывает влияние на центральную нервную систему, иммунную, сердечно-сосудистую и другие системы организма.

Механизм действия прогестерона

Разнообразное действие прогестерона реализуется через его специфические рецепторы. Для этого обязательным является присутствие С3-кето-группы и двойной связи между С4 и С5 углеродными атомами кольца А. В клетках тканей-мишеней имеются участки связывания на плазматической мембране и внутри клетки (цитозоль/ядро), которые опосредуют быстрые (миллисекунды) и медленные (около часа) специфические биологические эффекты гестагенов.

Внутриклеточные рецепторы прогестерона относятся к суперсемейству лиганд-активируемых транскрипционных факторов. Существует две основные изоформы рецепторов прогестерона: РП-А (94 кД) и РП-В (120 кД). Обе изоформы кодируются одним геном, но возникают в результате действия разных промоторов. Использование того или иного промотора тканеспецифично и дополнительно контролируется эндокринными и паракринными факторами. Рецепторы различаются наличием на N-конце РП-В фрагмента из 164 аминокислотных остатков. Обе формы имеют одинаковые лиганд- и ДНК-связывающие активности, но разную транскрипционную активность. Они различаются по спектру индуцируемых прогестероном ответов в одной и той же клетке; ПР-А может ингибировать действие гормона через ПР-В. В экспериментах было показано, что для подготовки беременности и её поддержания требуется ПР-А, а для развития молочных желёз необходима экспрессия ПР-В.

Помимо медленно развивающихся геномных эффектов, за которые ответственны классические подтипы рецепторов прогестерона, прогестерон может индуцировать быстрые ответы клеток. К ним относятся, например, индукция созревания ооцитов, активация Src/Ras/MAPK сигнального пути в клетках. Быстрые эффекты прогестерона не могут реализоваться через геномные механизмы, так как образование мРНК и соответствующих белков требует определённого времени. Негеномные эффекты, происходящие в течение нескольких секунд, реализуются через активацию внутриклеточных путей — изменения ионного выброса и концентрации внутриклеточного свободного кальция. Эффекты, совершающиеся через несколько минут, происходят через активацию других вторичных мессенджеров, таких как циклические нуклеотиды и киназы. Для них существуют плазмомембранные рецепторы. В настоящее время идентифицировано несколько рецепторов прогестерона плазматических мембран, действующих, в основном, через активацию системы вторичных мессенджеров.

Считается, что специфичность гормонального действия формируется в значительной мере на уровне корегуляторов. К ним относятся коактиваторы и корепрессоры, представляющие большую группу белков с различными механизмами действия. Одним из механизмов канализации разных гормональных стимулов служит предпочтительность взаимодействия рецепторов с теми или иными корегуляторами. Ряд корегуляторов экспрессируется тканеспецифично, что также служит основой уникальности спектра действия гормонов. Иными словами, в зависимости от набора рецепторов прогестерона и их корегуляторов в разных тканях и разновидностях клеток прогестерон может иметь различное действие.

Роль прогестерона при беременности

Во время беременности основными эффектами прогестерона являются участие в процессах овуляции и имплантации, преобразование эндометрия в децидуальную ткань, торможение сократимости матки, подавление иммунной системы матери, накопление питательных веществ в виде подкожного жира для обеспечения ими плода, рост и развитие молочных желёз, участие в развитии тканей зародыша. Уменьшение продукции гормона ведёт к прерыванию беременности.

После оплодотворения высокая концентрация прогестерона важна не только для облегчения имплантации, но и для поддержания беременности путём стимуляции роста матки. Готовность эндометрия к имплантации бластоцисты определяется его рецепторной активностью и характерными морфологическими изменениями. Прогестерон имеет большое значение в подготовке эндометрия к имплантации оплодотворённой яйцеклетки. Считается, что роль стероида проявляется и в его действии на матку, и на развивающуюся бластоцисту. Прогестерон облегчает процесс имплантации путём активации ферментов, способных лизировать оболочку яйцеклетки. Кроме этого, индукция специфичной клеточной пролиферации в матке связана с локальной продукцией факторов роста, на многие из которых прогестерон оказывает прямое модулирующее влияние.

Одной из основных функций прогестерона при беременности является препятствование сокращению матки, которое может привести к выкидышу плода, если продукция прогестерона снизится. Прогестерон подавляет сократимость миометрия посредством множества механизмов, включая влияние на концентрацию внутриклеточного кальция, уровень простагландинов, уровень релаксина и окситоцина. Под его влиянием замедляется передача нервного возбуждения с одного мышечного волокна на другое, в результате снижается активность нервно-мышечного аппарата матки.

Увеличение концентрации кальция приводит к сокращению миометрия. Индукция и секреция кальцитонина снижает уровень кальция в матке, предотвращая сокращение. В ранний период беременности кальцитонин вырабатывается в клетках железистого эпителия под воздействием прогестерона. Прогестерон подавляет работу системы кальций-кальмодулин-киназа лёгких цепей миозина и, следовательно, активность гладких мышц матки, тем самым сохраняя покой миометрия.

Прогестерон ингибирует активность простагландинов, тем самым способствуя уменьшению сократимости матки. Такое подавление происходит несколькими путями, включая блокирование действия простагландинов, уменьшение простагландинового синтеза и повышение их инактивации. Прогестерон стимулирует фермент — простагландин-15-дегидрогеназу, которая катализирует процесс оксидации простагландинов, приводя к их инактивации. Прогестерон является антагонистом простагландинов во время беременности и лютеиновой фазы менструального цикла, так как он снижает уровень простагландинов F2α и E в эндометрии матки. Падение уровня прогестерона в конце беременности ассоциируется с усилением активности синтеза простагландинов, продукции простагландина F2α, ведущей к началу родов.

В последние десятилетия фактически был получен ответ на главную загадку беременности — её приемлемость материнским организмом. Являясь аллотрансплантатом для матери, плодное яйцо, содержащее отцовские антигены, подвергается реакциям отторжения. Один из механизмов, который способствует развитию гравидации, реализуется под воздействием прогестерона. Иммунологические эффекты гормона опосредованы особым белком, получившим название индуцированный прогестероном блокирующий фактор (ИПБФ), который регулирует переход иммунной системы женщины на функционирование в условиях беременности.

Данный посредник синтезируется СD56±клетками плаценты и децидуальной оболочки и обладает существенной антиабортивной активностью. Иммунологическое влияние ИПБФ касается как клеточных, так и гуморальных иммунных механизмов. Было показано, что ИПБФ увеличивает продукцию цитокинов Th2-типа посредством связывания с новым типом рецепторов ИЛ-4 и путём активации Jak/STAT пути, приводя, таким образом, к изменению баланса Th1/Th2. В присутствии ИПБФ вырабатывается в восемь раз больше цитокина Th2, чем в его отсутствие. Увеличение продукции цитокинов Th2 влечёт за собой повышение выработки иммуноглобулинов и оказывает влияние на гуморальный иммунитет. Этот механизм способствует сохранению беременности.

Действие прогестерона в организме человека

Прогестерон, помимо его роли во время беременности, является важным регулятором различных функций организма человека. Например, в организме женщины вне беременности прогестерон способствует преобразованию эндометрия из состояния пролиферации в состояние секреции; инициирует отторжение эндометрия или его переход в «предбеременное» состояние; расслабляет маточную мускулатуру, увеличивая потенциал покоя миометрия; уменьшает сократимость маточных труб; усиливает превращение эстрадиола в эстрон и эстриол; увеличивает вязкость цервикальной слизи, влияет на секрецию гонадотропин-рилизинг гормона гипоталамуса; стимулирует выделение лютеинизирующего гормона в малых дозах и угнетает в больших; способствует освобождению из гипофиза фолликулостимулирующего гормона.

Регуляция апоптоза, пролиферации осуществляется через стимуляцию экспрессии тканевых факторов роста, которая является одним из основных эффектов половых стероидных гормонов в клетках. Следует отметить, что гестагенам присущи и пролиферативные, и антипролиферативные эффекты, которые осуществляются в зависимости от типа клетки и физиологического контекста. Известно, например, что прогестерон ингибирует синтез ДНК и пролиферацию гладкомышечных клеток. Прогестерон оказывает супрессивное действие на пролиферацию и активность лимфоцитов во время беременности. В физиологических концентрациях гормон способствует пролиферации клеток молочной железы.

Прогестерон участвует в регуляции энергетического обмена: повышает дыхание митохондрий. Кроме этого, прогестерон снижает выход свободных радикалов во внемитохондриальную среду во время работы дыхательной цепи. Следовательно, он не только повышает эффективность электронного транспорта в митохондриях, но и уменьшает уровень перекисного окисления липидов в клетках. Хотя прогестерон в силу структурных особенностей не является истинным антиоксидантом, высокий уровень этого гормона эффективно снижает повреждение клеток свободными радикалами. Кроме того, прогестерон повышает уровень митохондриального глутатиона. Прогестерон снижает уровень нитрита, супероксида и пероксида водорода. Таким образом, прогестерон снижает перекисное окисление липидов и оксидативный стресс, как уменьшая продукцию свободных радикалов, так и стимулируя антиокислительную защиту.

Накапливаются данные о влиянии прогестерона на структуры центральной нервной системы, где он участвует в изменении функций клеток. В период гестации им поддерживается доминанта беременности в центральной нервной системе. В последнее время особый интерес вызывают данные о нейропротекторной и нейрорегенеративной деятельности гормона. Среди нейростероидных эффектов эндогенного прогестерона выделяют седативный, анксиолитический, антиконвульсивный и аналгезирующий. Влияние прогестерона на головной мозг реализуется посредством активации специфических прогестероновых рецепторов, которые широко представлены в тканях центральной нервной системы. Прогестерон способствует защите клеток центральной нервной системы при физическом и химическом повреждении, в том числе при травме головного мозга.

В 1998 году рецепторы прогестерона были обнаружены на остеобластах человека, что предусматривало его физиологическое влияние на клетки костей. Была подтверждена роль гормона в регуляции функционирования металлопротеиназ, участвующих в ремоделировании и резорбции кости. Прогестерон повышает уровень фермента МТ1-ММР.

Прогестагены оказывают влияние на функционально-метаболические характеристики сердечно-сосудистой системы. Доказано присутствие рецепторов прогестерона в артериях, венах, капиллярах. Действует гормон преимущественно как вазоконстриктор. Считают, что половые стероиды (прогестерон и эстрогены) могут регулировать маточное кровообращение благодаря прямому влиянию на сосудистую стенку. Повышение сократимости миокарда и сердечного выброса во время беременности, в определённой степени, объясняют возрастанием уровня прогестерона.

Прогестерон в мужском организме

Роль прогестерона как важного модулятора мужской эндокринной системы становится всё более очевидной. К настоящему времени известно, что прогестерон является важным половым стероидным гормоном не только у женщин, но и у мужчин, существенно влияющим на процессы сперматогенеза (включая регуляцию акросомальной реакции сперматозоидов) и стероидогенеза (биосинтеза тестостерона) в клетках Лейдига яичек.

Другие уже известные эффекты прогестерона у мужчин включают его влияние на центральную нервную систему (в основном опосредуемое метаболитами прогестерона с 5α-восстановлением в виде так называемых нейростероидов), ингибиторный эффект в отношении секреции гонадотропинов, улучшение сна и влияние на опухоли в центральной нервной системе (менингиома, фиброма), на поведение, сексуальную функцию, функцию почек и водно-электролитный обмен, метаболизм жировой ткани, а также регуляторные эффекты в отношении иммунной, сердечно-сосудистой, костно-мышечной и дыхательной систем.

Согласно имеющимся данным, референсный диапазон уровней сывороточного прогестерона у взрослых мужчин составляет в среднем 0,13-0,97 нг/мл, а некоторые авторы сообщили о среднем уровне прогестерона в сыворотке крови 0,18 ± 0,03 нг/мл для мужчин и 0,21 ± 0,05 нг/мл для молодых женщин в фолликулярной фазе, что позволило сделать вывод о том, что сывороточные уровни прогестерона практически не отличаются у здоровых молодых мужчин и здоровых женщин репродуктивного возраста.

Прогестерон и предстательная железа

Предстательная железа рассматривается как гормонально-активный орган, который, с одной стороны, является гормонозависимым, а с другой стороны, гормоносинтезирующим за счёт наличия в ней нейросекреторных клеток (апудоцитов), являющихся неотъемлемой частью диффузной нейроэндокринной системы организма человека. Несмотря на то что ключевыми половыми стероидами, регулирующими работу предстательной железы, традиционно считаются андрогены, экспрессия рецепторов к которым превалирует в железистом эпителии, и эстрогены, оказывающие преимущественное влияние на фиброзно-мышечную строму, прогестерон также принимает участие в гормональной регуляции органа.

Прогестерон является важным модулятором экспрессии эстрогеновых и андрогеновых рецепторов в предстательной железе, а также конкурирует с андрогенами за их рецепторы, то есть проявляет локальные потенциально антиандрогенные эффекты. Прогестерон в ткани предстательной железы выполняет функции природного ингибитора 5α-редуктаз эпителия и ароматаз стромы, препятствуя тем самым развитию гиперплазии предстательной железы и ингибируя активность стромы, что позволяет рассматривать его как естественный простатический ингибитор пролиферации.

Клинические исследования показали более низкий уровень прогестерона крови у мужчин с доброкачественной гиперплазией предстательной железы по сравнению со здоровыми мужчинами того же возраста, а также снижение экспрессии эстрогеновых рецепторов типа α и повышение экспрессии андрогеновых рецепторов и рецепторов прогестерона в гиперплазированной ткани предстательной железы, что указывает на существенное нарушение баланса всех половых стероидных гормонов в ткани железы при данном заболевании. Некоторые авторы обнаружили у пациентов с раком предстательной железы существенно более высокий уровень экспрессии рецепторов прогестерона по сравнению с больными с доброкачественной гиперплазией предстательной железы, а также показали, что стромальные рецепторы прогестерона могут контролировать подвижность раковых клеток.

Фармакологическое применение

Прогестерон и его синтетические аналоги (прогестины) находят широкое применение в медицине. Согласно фармакопейной статье, прогестерон определяется как прегн-4-ен-3,20-дион и должен содержать не менее 97,0 % и не более 102,0 % прогестерона C21H30O2 в пересчёте на сухое вещество.

Препараты прогестерона используются в заместительной гормональной терапии, для поддержания лютеиновой фазы менструального цикла, лечения нарушений, связанных с недостаточностью жёлтого тела, а также для сохранения беременности при угрозе её прерывания. В акушерской практике прогестерон применяют при привычном невынашивании беременности, связанном с недостаточностью жёлтого тела. Спектр воздействия на центральную нервную систему синтетических прогестинов отличается от профиля эндогенного прогестерона, что может быть клинически значимым. Различия эффектов прогестерона и синтетических прогестинов в отношении центральной нервной системы необходимо учитывать при выборе гестагенного компонента гормональной терапии.