Ретинол

Ретинол
Retinol
Белые или бледно-желтые кристаллы со слабым запахом.Белые или бледно-желтые кристаллы со слабым запахом.
Химическое соединение
ИЮПАК (2E,4E,6E,8E)-3,7-Dimethyl-9-(2,6,6-trimethyl-1-cyclohexen-1-yl)-2,4,6,8-nonatetraen-1-ol (Retinol)
Брутто-формула C20H30O
Молярная масса 286.4516
CAS 68-26-8
DrugBank DB00162
Состав
  • — Группа ретиноидов
Классификация
АТХ А11С А01

Рети́нол (также известный как витами́н A₁, молекулярная масса 286,459 г/моль) — жирорастворимое органическое соединение из группы ретиноидов, выполняющее ключевые биологические функции в живых организмах[1]. Характеризуется наличием полиеновой цепи с четырьмя двойными связями и циклогексенового кольца, что обусловливает его способность к различным конформационным изменениям и участию в светозависимых реакциях.

Химические свойства и структура

Молекулярная архитектура и номенклатура

Структурная организация ретинола базируется на изопреноидном скелете, включающем триметилциклогексеновое кольцо, соединённое с полиненасыщенной алифатической цепью. Молекула характеризуется формулой C₂₀H₃₀O с молекулярной массой 286,459 дальтон.

Кристаллическая структура ретинола представлена бледно-жёлтыми образованиями со слабо выраженным ароматом, что отражает его происхождение от каротиноидных пигментов. Номенклатурная система IUPAC определяет соединение как (2E,4E,6E,8E)-3,7-диметил-9-(2,6,6-триметил-1-циклогексен-1-ил)-2,4,6,8-нонатетраен-1-ол.

Реестровый номер CAS 68-26-8 обеспечивает его международную идентификацию в химических базах данных[2].

Структурные аналоги и изомерия

Группа ретиноидов включает несколько структурно родственных соединений, различающихся степенью окисления концевой функциональной группы. Ретинол подвергается ферментативным превращениям с образованием ретиналя (альдегидная форма) и ретиноевой кислоты (карбоксильная форма), каждая из которых выполняет специфические биологические функции.

Изомерное разнообразие ретиноидов обусловлено наличием четырёх потенциальных центров цис-транс изомеризации в полиеновой цепи. Цис-конфигурации характеризуются пониженной термодинамической стабильностью по сравнению с транс-формами, однако 11-цис-изомер ретиналя играет критическую роль в процессах фототрансдукции[3]. Дегидроретинол представляет собой аналог с дополнительной двойной связью в циклическом фрагменте, встречающийся у некоторых видов рыб.

История открытия витамина А

Первые исследования и выделение

Изучение ретинола берёт своё начало в 1909 году, когда это соединение было впервые описано. Последующее выделение в чистом виде произошло в 1931 году, а первый лабораторный синтез был осуществлён в 1947 году, что ознаменовало завершение начального этапа изучения витамина A[4].

Фундаментальный вклад в понимание биологической роли жирорастворимых факторов внёс Фредерик Гоуленд Хопкинс, который в 1912 году продемонстрировал необходимость неидентифицированных компонентов молока для нормального роста лабораторных животных. Данное открытие, отмеченное Нобелевской премией 1929 года, заложило основы витаминологии как научной дисциплины.

Трёхмерная модель молекулы ретинола
Трёхмерная модель молекулы ретинола

Параллельные исследования Элмера МакКоллума и Маргарет Дэвис в 1913 году подтвердили присутствие жирорастворимого фактора роста в сливочном масле и рыбьем жире. Работы Томаса Берра Осборна и Лафайета Менделя в Йельском университете того же периода установили существование данного нутриента в животных жирах.

Развитие научных представлений

Структура ретинола была установлена швейцарским химиком Паулем Каррером в 1931 году. Первый успешный синтез ретиноевой кислоты и ретинола был реализован голландскими исследователями Дэвидом Адриааном ван Дорпом и Йозефом Фердинандом Аренсом в период 1946–1947 годов.

Революционное понимание роли ретинола в зрении было достигнуто благодаря работам Джорджа Уолда, удостоенного Нобелевской премии 1967 года за исследования первичных физиологических и химических зрительных процессов[5]. Его открытия установили молекулярную основу фототрансдукции и роль 11-цис-ретиналя в качестве хромофора зрительных пигментов.

Механизмы действия в организме

Превращения в организме

Биохимическая активация ретинола происходит через каскад ферментативных реакций, инициируемых в пигментном эпителии сетчатки. Ключевую роль в данном процессе играет белок RPE65[6], катализирующий превращение ретинола в 11-цис-ретиналь.

Биосинтетический путь образования ретинола из растительных предшественников включает окислительное расщепление β-каротина ферментом β-каротин 15,15'-монооксигеназой. Данная реакция приводит к формированию эпоксидного интермедиата, который подвергается гидратации с образованием диольного производного.

Последующее окисление спиртовых групп до альдегидов при участии NAD-зависимых дегидрогеназ генерирует ретиналь, восстанавливаемый до ретинола специфическими редуктазами.

Внутриклеточный метаболизм регулируется системой цитоплазматических связывающих белков, обеспечивающих транспорт и компартментализацию различных форм соединения. Окислительные превращения ретинола до ретиноевой кислоты проходят через промежуточное образование ретиналя и контролируются клеточными потребностями в транскрипционно активных метаболитах.

Молекулярные взаимодействия

Транскрипционная активность ретиноидов реализуется через семейство ядерных рецепторов, функционирующих как лиганд-зависимые факторы транскрипции. Ретиноевая кислота выполняет основную функцию в регуляции генной экспрессии и процессах клеточной дифференцировки в ходе эмбрионального развития.

Молекулярный механизм фототрансдукции базируется на формировании ковалентного комплекса между 11-цис-ретиналем и опсиновыми белками через основание Шиффа. Световая активация индуцирует изомеризацию хромофора от 11-цис к транс-конфигурации, инициируя конформационные изменения в белковой матрице и активацию фототрансдукционного каскада[7].

Физиологические функции в организме

Система зрительного восприятия

Ретинола ацетат
Ретинола ацетат

Зрительная функция ретинола реализуется через его участие в многоступенчатом фотохимическом цикле. Процесс начинается с ферментативного превращения ретинола в 11-цис-ретиналь в клетках пигментного эпителия сетчатки, откуда данный изомер транспортируется в фоторецепторные сегменты палочек и колбочек.

Фотоизомеризация 11-цис-ретиналя в транс-конфигурацию под действием световых квантов запускает каскад внутриклеточных сигнальных событий, приводящих к генерации нервного импульса[8]. Эффективность данного процесса определяет способность к ночному зрению, поскольку родопсин палочковых клеток обладает максимальной светочувствительностью среди зрительных пигментов.

Каротиноидные компоненты зрительной системы, включая лютеин и зеаксантин, выполняют протективную функцию, защищая макулярную область от фотоокислительного повреждения и снижая риск дегенеративных изменений центральной сетчатки.

Влияние на иммунитет

Иммуномодулирующая активность ретинола опосредована его влиянием на дифференцировку и функциональную активность клеток врождённого и адаптивного иммунитета. Ретиноевая кислота является важным фактором в поддержании кишечных иммунных барьеров и регуляции баланса между провоспалительными и регуляторными T-клеточными популяциями.

Эпителиальные барьерные функции усиливаются под действием ретиноидов через стимуляцию продукции антимикробных пептидов кератиноцитами и поддержание целостности слизистых мембран. Фагоцитарная активность макрофагов и нейтрофилов возрастает при адекватной обеспеченности витамином A[9], что способствует эффективному клиренсу патогенных микроорганизмов.

Действие на кожу

Дерматологическое применение ретинола основано на его способности модулировать пролиферацию и дифференцировку кератиноцитов. Эффективность в коррекции возрастных изменений кожи включает уменьшение выраженности морщин и улучшение текстуры эпидермиса.

Связь между дефицитом витамина A и повышенной восприимчивостью к дерматологическим инфекциям хорошо документирована. Ретиноиды стимулируют синтез коллагеновых волокон и ускоряют процессы репаративной регенерации при повреждениях кожного покрова.

Себорегулирующие свойства соединения обусловлены его влиянием на активность сальных желёз, что имеет терапевтическое значение при лечении акне и себорейных дерматозов. Топическое применение ретиноидных препаратов модифицирует микробиом кожи через изменение состава кожного сала[10].

Роль в росте и репродукции

Репродуктивная физиология тесно связана с адекватной обеспеченностью ретинолом, который участвует в сперматогенезе и овогенезе. Витамин A играет критическую роль в эмбриональном развитии и поддержании репродуктивных функций у обоих полов.

Влияние на метаболизм железа реализуется через регуляцию синтеза транспортных белков и мобилизацию его запасов в тканях. Данное взаимодействие имеет особое значение для профилактики анемических состояний в популяциях с множественными нутритивными дефицитами.

Стероидогенез включает ретинол-зависимые этапы биосинтеза половых гормонов, включая прогестерон, что объясняет нарушения репродуктивных функций при гиповитаминозе A[11]. Антагонистические взаимодействия с тироидными гормонами влияют на метаболические процессы и энергетический баланс организма.

Пищевые источники и усвоение

Источники поступления в организм

Пищевые источники ретинола включают преимущественно продукты животного происхождения. Источниками с наибольшим содержанием являются:

Сведения о содержании витамина A в различных пищевых продуктах позволяют планировать диеты с адекватным поступлением ретинола. Растительные источники содержат каротиноиды-провитамины, требующие ферментативного превращения для получения биологически активного ретинола.

Овощи и фрукты оранжевой и жёлтой окраски характеризуются высоким содержанием β-каротина, эффективность конверсии которого в ретинол составляет приблизительно 12:1 по массе[12]. Зелёные листовые овощи также содержат значительные количества каротиноидов, маскируемых хлорофилловыми пигментами.

Процессы усвоения и метаболизма

Абсорбция ретинола в кишечнике возможна только при участии пищевых липидов и жёлчных кислот. Жирорастворимая природа витамина A определяет его эмульгирование в составе смешанных мицелл для эффективного всасывания в тонком кишечнике[13].

Печёночное депонирование ретинола происходит в форме ретинил эфиров в звёздчатых клетках, создавая значительные тканевые резервы, достаточные для обеспечения физиологических потребностей в течение нескольких месяцев при отсутствии поступления с пищей. Мобилизация из депо регулируется ретинол-связывающим белком плазмы.

Медицинское применение

Дефицитные состояния

Клиническая картина авитаминоза A характеризуется прогрессирующими нарушениями зрительной функции, начиная с гемералопии и завершаясь необратимыми изменениями роговицы. Ежегодно от 250 000 до 500 000 детей в развивающихся регионах теряют зрение вследствие дефицита витамина A[14].

Терапевтические подходы к коррекции дефицитных состояний включают высокодозную витаминотерапию. Применение ретинола для профилактики ксерофтальмии и других осложнений гиповитаминоза A является стандартным протоколом в педиатрической практике.

Эпидемиологические исследования демонстрируют значительное снижение материнской смертности при периодическом назначении высоких доз ретинола беременным женщинам в регионах с эндемическим дефицитом. Неонатальная витаминопрофилактика дозой 50 000 МЕ в первые двое суток жизни эффективно снижает младенческую смертность.

Токсикологические характеристики

Токсикологический профиль ретинола характеризуется дозозависимыми эффектами при превышении физиологических потребностей. Исторические случаи отравления, включая случай швейцарского исследователя Ксавье Мерца в 1913 году[15], связаны с употреблением печени арктических животных с экстремально высокими концентрациями витамина A.

Токсичность печени полярных млекопитающих для человека обусловлена адаптационными механизмами к экстремальным условиям среды обитания. Концентрации ретинола в печени белых медведей и тюленей могут превышать безопасные уровни в сотни раз.

Тератогенный потенциал избыточных доз ретинола во время беременности подтверждается клиническими наблюдениями врождённых аномалий развития. Мета-анализ выявил статистически значимое увеличение смертности на 5 % при добавках β-каротина и на 16 % при добавках витамина A в фармакологических дозах.

Терапевтическое применение

Клинические протоколы применения ретинола включают лечение и профилактику коревой инфекции. Иммуномодулирующие свойства витамина A способствуют снижению тяжести течения и частоты осложнений вирусных инфекций у детей[16].

Фармакокинетические характеристики ретинола обеспечивают возможность как перорального, так и парентерального введения. Внутримышечная инъекционная форма используется при нарушениях всасывания или необходимости быстрого восполнения дефицита.

Дерматологические применения ретинола включают терапию возрастных изменений кожи, акне и других воспалительных дерматозов. Топические ретиноидные препараты модулируют эпидермальную дифференцировку и стимулируют коллагеногенез в дермальном слое.

Единицы измерения и рекомендуемые дозы

Эволюция систем количественной оценки витамина A отражает совершенствование понимания биодоступности различных ретиноидных форм. В 2001 году была введена концепция эквивалентов активности ретинола (RAE), заменившая предыдущие системы измерения.

Российские нормативные документы устанавливают национальные стандарты физиологических потребностей в витамине A для различных демографических групп. Британская система нормирования предусматривает суточное потребление 700 мкг для мужчин и 600 мкг для женщин.

Конвертация между различными единицами измерения учитывает биодоступность каротиноидных предшественников[17]:

  1. 1 RAE соответствует 1 мкг ретинола.
  2. 1 RAE соответствует 2 мкг растворённого в липидах β-каротина.
  3. 1 RAE соответствует 12 мкг пищевого β-каротина.
  4. 1 RAE соответствует 24 мкг других провитаминных каротиноидов.

Рекомендуемые суточные дозы составляют 900 мкг для взрослых мужчин и 700 мкг для взрослых женщин. Потребности возрастают до 750–770 RAE в период беременности и 1200–1300 RAE во время лактации, отражая повышенные метаболические требования.

Педиатрические нормативы варьируют от 400 мкг для младенцев до 600 мкг для подростков, учитывая интенсивность процессов роста и формирования тканевых депо[18]. Верхние безопасные пределы потребления установлены на уровне 3000 мкг для предотвращения токсических эффектов.

Историческая динамика рекомендуемых доз демонстрирует тенденцию к снижению: с 5000 МЕ (1500 мкг) в 1968 году до современных 900 RAE (900 мкг) для взрослых мужчин, что отражает уточнение представлений о физиологических потребностях и биодоступности различных форм витамина A.

Промышленное производство

Методы синтеза

Промышленное производство ретинола базируется на технологиях полного химического синтеза, разработанных в течение 75-летнего периода. Современные процессы используют либо методологию BASF, либо реакцию Гриньяра, оптимизированную компанией Hoffmann-La Roche.

Исходным материалом для всех синтетических маршрутов служит β-ионон, получаемый из ацетона через серию конденсационных реакций. Стратегии удлинения углеродного скелета включают формирование характерной полиеновой системы ретинола.

Первый промышленный синтез, реализованный Hoffmann-La Roche в 1947 году, инициировал развитие глобальной витаминной индустрии[19]. Последующие десятилетия характеризовались разработкой восьми альтернативных технологических процессов различными фармацевтическими компаниями.

Технологические особенности производства включают необходимость защиты от окислительной деградации через применение инертных атмосфер и низкотемпературных режимов. Коммерческие препараты стабилизируются в форме эфирных производных — ретинил ацетата или ретинил пальмитата.

Рынок и экономика производства

Фармацевтическое значение ретинола подтверждается его включением в Перечень основных лекарственных средств ВОЗ. Витамин A занимает 298-ю позицию среди наиболее назначаемых препаратов в США с объёмом более 500 000 рецептов в 2021 году[20].

Структура глобального рынка характеризуется доминированием кормовых применений (87 % объёма), при этом пищевые добавки и фармацевтические препараты составляют 13 % производства. Крупнейшими производителями являются DSM и BASF, контролирующие значительную долю мирового выпуска.

Антимонопольные расследования Европейской комиссии в 2001 году выявили картельные соглашения между ведущими производителями витаминов, датируемые 1989 годом, что привело к наложению штрафов на общую сумму 855,22 млн евро. Реструктуризация отрасли включала продажу витаминного подразделения Roche компании DSM в 2003 году.

Примечания

  1. ↑ Заболотнева А. А., Шатова О. П., Микин И. Е., Бриль Д. В., Румянцев С. А. Регуляторная роль и потенциальные антиканцерогенные свойства некоторых активных форм витаминов и витаминоподобных веществ // Вопросы питания. — 2022. — Т. 91, № 1. — С. 53-64. — ISSN 0042-8833.
  2. ↑ All-trans-Retinol (CAS 68-26-8). Glentham Life Sciences. Дата обращения: 1 октября 2025.
  3. ↑ Островский М. А. Молекулярная физиология зрительного пигмента родопсина: актуальные направления // Российский физиологический журнал им. И. М. Сеченова. — 2020. — Т. 106, № 4. — С. 401—420.
  4. ↑ Semba R. D. On the «discovery» of vitamin A // Ann Nutr Metab. — 2012. — Vol. 61(3). — P. 192—198.
  5. ↑ Уолд Джордж // Лауреаты Нобелевской премии / отв. ред. Е. Ф. Губский. — М.: Прогресс, 1992. — С. 852. — ISBN 5-01-002539-6.
  6. ↑ Kiser P. D. Retinal Pigment Epithelium 65 kDa Protein (RPE65): An Update // Prog Retin Eye Res. — 2022. — № 88. — P. 64. — ISSN 1350-9462.
  7. ↑ Островский М. А. Молекулярные механизмы взаимодействия белков, участвующих в трансдукции фоторецепторного сигнала // Успехи биологической химии. — 2005. — Т. 45, № 4. — С. 174-204.
  8. ↑ Фельдман Т. Б. Функции ретиналя - хромофора зрительного пигмента родопсина, в норме и при патологии. Автореф. дис. на соискание учёной степени кандидата биологических наук : 03.01.02. — Москва: Ин.-т. хим. физики им Н. Н. Семёнова РАН, 2013. — 375 с.
  9. ↑ Моносова О. Ю., Шарапова К. Г. Витамины, микро- и макронутриенты и их влияние на иммунную систему // Эффективная фармакотерапия в педиатрии. — 2012. — № 2. — С. 6–11.
  10. ↑ Шарова А. А. Омоложение кожи под управлением ретинола: преимущества топического ухода // Косметика и медицина : журнал. — 2023. — № 4.
  11. ↑ Manna P. R. Up-regulation of steroid biosynthesis by retinoid signaling: Implications for aging // Mech Ageing Dev. — 2015. — Август (№ 150). — С. 74–82.
  12. ↑ Коденцова В. М., Рисник Д. В. Каротиноиды: пищевые источники, уровень потребления и клинически эффективные дозы // Медицинский совет. — 2023. — № 6. — С. 299–310.
  13. ↑ Lidén M. Understanding retinol metabolism: structure and function of retinol dehydrogenases // Journal of Biological Chemistry. — 2006. — Т. 281, № 19. — С. 13001–13004.
  14. ↑ Ключников С. О., Гнетнева Е. С., Нечаева Н. Л. Витамин а и β каротин: целесообразность применения в педиатрической практике // Педиатрия. Журнал им. Г. Н. Сперанского. — 2007. — № 6. — С. 117–122.
  15. ↑ Carrington-Smith D. Mawson and Mertz: a re-evaluation of their ill-fated mapping journey during the 1911—1914 Australasian Antarctic Expedition // Med J Aust. — 2005. — Vol. 183 (11—12). — P. 638–641.
  16. ↑ Корь. Всемирная организация здравоохранения (14 ноября 2024). Дата обращения: 1 октября 2025.
  17. ↑ Dietary Reference Intakes for Vitamin A, Vitamin K, Arsenic, Boron, Chromium, Copper, Iodine, Iron, Manganese, Molybdenum, Nickel, Silicon, Vanadium, and Zinc // National Academies Press. — Washington (DC), 2001.
  18. ↑ Студеникин В. М. Потребность в витаминах и минеральных веществах у детей разного возраста // Лечащий врач / В. М. Студеникин. — 2014. — № 6. — С. 29–33.
  19. ↑ Bonrath W. 75 Years of Vitamin A Production: A Historical and Scientific Overview of the Development of New Methodologies in Chemistry, Formulation, and Biotechnology // Organic Process Research & Development. — 2023. — № 27(9). — P. 1557–1584.
  20. ↑ Davis K. Sample Design of the 2014 Medical Expenditure Panel Survey Insurance Component. Methodology Report #30. — Rockville: Agency for Healthcare Research and Quality, 2014. — 21 с.
Источник — https://znanierussia.ru/articles/index.php?title=Ретинол&oldid=1946109