Муковисцидоз

Муковисцидоз
Структура гена CFTR
OMIM	219700
DiseasesDB	3347
MedlinePlus	000107
Синонимы	Кистозный фиброз

Муковисцидо́з (Кисто́зный фибро́з; лат. mucus «слизь» + лат. viscidus «вязкий»; англ. Cystic Fibrosis, CF) — наследственное моногенное заболевание с аутосомно-рецессивным типом наследования, характеризующееся системным поражением экзокринных желёз и жизненно важных органов, прежде всего бронхолёгочной системы и желудочно-кишечного тракта. Это одно из наиболее распространённых наследственных заболеваний среди европеоидной популяции.

Этиология и генетика

Болезнь впервые была описана в 1938 году. Патологоанатом Дороти Андерсен описала кистозную дегенерацию поджелудочной железы в сочетании с лёгочной патологией у маленьких детей. Болезнь назвали кистозный фиброз (англ. Cystic Fibrosis, CF). В 1946 году американский педиатр Сидни Фарбер предложил термин муковисцидоз (лат. mucus «слизь» + лат. viscidus «вязкий»), указывая на ведущую роль повышения вязкости экскрета, выделяемого экзокринными железами. Однако ещё раньше, в старинных немецких сказаниях, указывалось, что если при поцелуе кожи ребёнка ощущается солёный привкус — ребёнок обречён.

Причиной заболевания являются мутации в гене CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator), расположенном на длинном плече 7-й хромосомы (7q31.2). Ген кодирует белок, выполняющий функцию хлоридного канала на апикальной мембране эпителиальных клеток. Он управляет движением жидкости между клетками и наружной средой, от него во многом зависит состояние слизистой дыхательных путей.

К 2020 году известно приблизительно 2100 вариантов гена CFTR , поиск и описание новых вариантов продолжаются. Наиболее распространённой среди европейцев является мутация F508del. Ген CFTR был идентифицирован в 1989 году.

Заболевание развивается у лиц, унаследовавших две копии мутантного гена (по одной от каждого родителя). Частота носительства мутации — около 1:20—30. Родители, являющиеся носителями одной мутировавшей копии гена, фенотипически здоровы. Частота заболевания среди новорождённых европеоидной расы составляет примерно 1:2000—1:8000. Оди­на­ко­во час­то встре­ча­ет­ся у маль­чи­ков и де­во­чек.

В настоящее время общее число больных муковисцидозом в мире составляет приблизительно 100 тысяч человек. Заболевание распространено на всех континентах.

В регистр пациентов с муковисцидозом в Российской Федерации в 2023 году были включены данные о 4058 пациентах. Общее количество пациентов с муковисцидозом в РФ (по данным «Программы 14 высокозатратных нозологий» Министерства здравоохранения РФ) составляет 4529 человек по данным на 21 сентября 2023 года.

Патогенез и клиническая картина

Дисфункция белка CFTR нарушает транспорт ионов хлора и натрия через мембрану клеток. Это создаёт благоприятную среду для хронической бактериальной инфекции и обструкции протоков.

У людей с муковисцидозом дефекты в гене приводят к выработке вязкой густой слизи в лёгких, поджелудочной железе и других органах. Ведущим и наиболее серьёзным проявлением является поражение бронхолёгочной системы. Заболевание проявляется хроническим обструктивным бронхитом с образованием чрезвычайно вязкой, трудноотделяемой мокроты. Это создаёт условия для хронической инфекции и колонизации дыхательных путей такими патогенами, как Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa и Haemophilus influenzae. Постоянное воспаление и рецидивирующие инфекции приводят к необратимым структурным изменениям — формированию бронхоэктазов, ателектазов и, в конечном итоге, к прогрессирующей дыхательной недостаточности.

Поражение поджелудочной железы выражается в её внешнесекреторной (экзокринной) недостаточности. Это приводит к развитию синдрома мальабсорбции: у пациентов наблюдается стеаторея (обильный жирный стул), гипотрофия, задержка роста и дефицит жирорастворимых витаминов (A, D, E, K). Со стороны печени возможно развитие фокального билиарного цирроза и холестаза.

Характерны также кишечные проявления. У новорождённых одним из первых признаков может стать мекониальный илеус — форма кишечной непроходимости. У взрослых пациентов нередко развивается синдром дистальной интестинальной обструкции. Важнейшим ключевым для диагностики признаком является нарушение функции потовых желёз, которое выражается в резко повышенной концентрации хлоридов и натрия в поте.

Заболевание существенно затрагивает и репродуктивную систему. У большинства мужчин с муковисцидозом наблюдается врождённое отсутствие семявыносящих протоков (азооспермия обструктивного генеза), приводящее к бесплодию. У женщин фертильность часто снижена из-за повышенной вязкости цервикальной слизи, затрудняющей продвижение сперматозоидов.

Диагностика

Ди­аг­ноз муковисцидоз ус­та­нав­ли­ва­ют в пер­вые го­ды жиз­ни ре­бён­ка на ос­но­ва­нии семейного анам­не­за (на­ли­чие сим­пто­мов муковисцидоза у брать­ев и сес­тёр), ха­рак­тер­ной кли­нической кар­ти­ны и дан­ных ла­бо­ра­тор­ных ис­сле­до­ва­ний (ДНК-ди­аг­но­сти­ка и по­то­вая проба — определение по­вы­шен­ного со­дер­жа­ния на­трия и хло­ра в по­ту).

С июня 2006 года в ряде регионов Российской Федерации, а с 2007 года по всей России проводится скрининг новорождённых на муковисцидоз. Обследование состоит из 4-х этапов, три из которых обязательны:

• Первый этап — неонатальный скрининг проводится всем детям. У новорождённых берут каплю крови на 4—5 день жизни (у недоношенных на 7—8 день), и в высушенном пятне крови определяется содержание иммунореактивного трипсина (ИРТ).
• Второй этап — у детей с повышенным уровнем ИРТ (>70 нг/мл) повторное определение ИРТ в крови проводят на 4 неделе жизни (с 21 по 28 день жизни строго).
• Третий этап — потовая проба проводится детям с положительными результатами определения ИРТ. Если результаты потовой пробы не превышают допустимого показателя, за развитием ребёнка наблюдают по месту жительства, повторная консультация проводится в 1 год.
• Четвёртый этап — при пограничном результате потовой пробы проводится ДНК-диагностика на 20 наиболее распространённых в России мутаций муковисцидоза.

Лечение

Тип течения болезни отличается у всех пациентов. Даже пациенты с одинаковыми мутациями имеют различные проявления. Конкретные назначения у всех пациентов различны и могут быть определены только лечащим врачом. В России есть несколько федеральных и региональных центров, где команды профессионалов оказывают комплексную амбулаторную и стационарную помощь пациентам.

Терапевтические мероприятия начинаются с момента диагностирования заболевания. Объём терапии будет зависеть от клинических проявлений и широты поражений органов. У подавляющего большинства пациентов все симптомы возникают на первом году жизни и в первый месяц жизни. Основные направления лечения:

• Кинезитерапия с использованием массажа, вибрации, поглаживания, занятий на мяче: для ежедневного дренажа бронхов.
• Бронходилаторы и муколитики: применение дорназа альфа, гипертонический раствор — чаще всего 3 % или 7 % раствор NaCl (натрия хлорида) с гиалуроновой кислотой или без.
• Антибактериальная терапия: часто используются ингаляционные антибиотики.
• Заместительная ферментная терапия (при проявлениях диспепсии): панкреатические ферменты.
• Высококалорийная диета с повышенным содержанием белка и жиров.
• Модуляторы CFTR (таргетная терапия): Ивакафтор, Люмакафтор, Элексакафтор.

При развитии тяжёлой дыхательной недостаточности показана трансплантация лёгких. Терапия муковисцидоза является комплексной и пожизненной. Благодаря внедрению комплексной терапии средняя продолжительность жизни пациентов неуклонно растёт.

Литература

• Орлов А. В., Симонова О. И., Рославцева Е. А., Шадрин Д. И. Муковисцидоз (клиническая картина, диагностика, лечение, реабилитация, диспансеризация): учебное пособие для врачей. — СПб.: СЗГМУ им. И. И. Мечникова, 2014. — 160 с.

Ссылки

• Клинические рекомендации (муковисцидоз, кистозный фиброз) 2025