Ингибиторы АПФ

Эта статья входит в число готовых статей
Материал из «Знание.Вики»

Ингиби́торы АПФ (ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, иАПФ) — высокоэффективные препараты, которые широко применяются в лечении сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). Важность ингибиторов АПФ в лечении ССЗ заключается в том, что они блокируют нейрогуморальные системы, имеют высокую антигипертензивную активность, а также обладают кардио- и нефропротективными свойствами[1].

При лечении заболеваний сердечно-сосудистой системы, в частности артериальной гипертензии (АГ), в настоящее время, используют пять основных классов антигипертензивных препаратов[2]. Однако, по данным исследований, иАПФ являются самым назначаемым классом.

К группе ингибиторов АПФ относят каптоприл, эналаприл, периндоприл, рамиприл, беназеприл, цилазаприл, квинаприл, лизиноприл, фозиноприл, спираприл, трандолаприл и другие[3].

История

Каптоприл. Первый синтетический ингибитор АПФ

Предпосылки к появлению ингибиторов АПФ были заложены в 1897 году, когда финско-шведский профессор физиологии Роберт Тигерштедт и его студент Пер Густав Бергман изучали действие экстракта почек кролика. Результаты показали, что при введении экстракта кроликам-реципиентам кровяное давление значительно повышалось уже через 15 минут. Только спустя 30 лет канадский ученый Гарри Голдблатт обнаружил, что активным веществом экстракта почек является протеолитический фермент ренин.

В 1935 году Ирвинг Пейдж в США и Эдуардо Мендез в Аргентине независимо друг от друга обнаружили, что при пережатии почечной артерии в крови кролика появляется небольшая молекула гипотензивного вещества. Мендез назвал это соединение «ангиотонин», а Пейдж предложил название «гипертензин». В 1958 году учёные сравнили результаты своих исследований и пришли к выводу, что это один и тот же гипертензивный агент. Учёные нашли компромисс и дали соединению химерное название «ангиотензин». В том же году была продемонстрирована связь между ренин-ангиотензиновой системой и регуляцией секреции альдостерона, а также гомеостаза воды и натрия. В следующем году были получены данные о влиянии этих факторов на развитие АГ и ХСН (хроническая сердечная недостаточность).

В 1970-х годах были проведены обширные исследования по изучению способов воздействия на ангиотензин II, с целью вазодилатации и снижения АД (артериального давления). В 1971 году тепротид — полипептид, выделенный Сергио Ферейро из яда бразильской змеи жарараки, был первым иАПФ, который был использован в клинической практике. Тепротид обладал высокой терапевтической эффективностью при АГ, но мог применяться только для внутривенного введения, имел короткую продолжительность действия и вызывал ряд побочных эффектов.

В 1975 году в лаборатории Squibb был получен и изучен первый пероральный синтетический иАПФ — каптоприл. Препарат второго поколения — эналаприл, стал известен после того, как в 1980 году в журнале Nature были опубликованы результаты исследований компании Merck Sharp & Dohme.

Всего было создано более 50 лекарственных препаратов из группы иАПФ. В клинической практике используются более 10 из них[4].

Механизм действия и основные фармакологические эффекты иАПФ

Механизм действия

Ренин-ангиотензин-альдостероновая система

Основные клинические и фармакологические эффекты ингибиторов АПФ основаны на их способности подавлять активность фермента, превращающего ангиотензин I в ангиотензин II (кининазы II, или АПФ), и влиять на функционирование ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС)[1].

Ренин-ангиотензин-альдостероновая система — важнейший структурный элемент человеческого организма, выполняющий функцию регуляции водного обмена. В результате взаимодействия ренина с ангиотензиногеном образуется неактивный ангиотензин I, который под влиянием ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) превращается в ангиотензин II, обладающий сосудосуживающим действием[5]. Также ангиотензин II увеличивает активность симпатоадреналовой системы (САС), и стимулирует образование альдостерона с последующей задержкой воды и натрия[4]. Кроме того, АПФ усиливает разрушение брадикинина[6].

Ингибиторы АПФ блокируют образование ангиотензина II. Также они активируют калликреин-кининовую систему и задерживают инактивацию брадикинина, мощного вазодилататора[4]. В результате ослабляются вазопрессорный, антидиуретический и антинатрийуретический эффекты ангиотензина II, усиливается сосудорасширяющее и натрийуретическое действие брадикинина[3].

Фармакологические эффекты иАПФ

Различают следующие фармакологические эффекты иАПФ[1]:

Нейрогуморальные

  • Уменьшение образования ангиотензина II, а также синтеза и секреции альдостерона и ослабление основных эффектов РААС.
  • Уменьшение высвобождения антидиуретического гормона.
  • Накопление кининов в тканях и крови и потенцирование эффектов, реализующихся преимущественно благодаря активации В2-брадикининовых рецепторов.
  • Снижение активности симпатико-адреналовой системы.
  • Повышение парасимпатического тонуса, оптимизация барорефлекторных кардиоваскулярных механизмов.
  • Увеличение высвобождения NO (эндотелиального фактора расслабления), простагландинов I2 и Е2, предсердного натрийуретического пептида, тканевого активатора фибриногена.
  • Уменьшение секреции эндотелина-1 и образования ингибитора активатора плазминогена типа 1.

Гемодинамические

  • Снижение системного АД, общего периферического сосудистого сопротивления (ОПСС) и постнагрузки (системное расширение артериальных сосудов).
  • Снижение преднагрузки (расширение венозных сосудов).
  • Улучшение регионального кровообращения в сердце, почках, отделах ЦНС и других органах.
  • Потенцирование зависимой от эндотелия вазодилатации, индуцируемой ацетилхолином и серотонином.
  • Потенцирование эффектов нитропруссида натрия и предотвращение развития толерантности к нему (по данным ряда авторов)

Кардиальные

  • Обратное развитие гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ), миокардиофиброза и уменьшение объемов камер сердца.
  • Замедление темпов ремоделирования сердца, предотвращение дилатации левого желудочка.
  • Защита кардиомиоцитов (сохранение макроэргических фосфатов и цитозольных ферментов в клетке при ишемии).
  • Антиаритмический эффект.

Сосудистые

  • Антипролиферативный и антимиграционный эффект в отношении гладко-мышечных клеток, нейтрофилов и моноцитов.
  • Улучшение функции эндотелия.
  • Антитромбоцитарный эффект, потенцирование эндогенного фибринолиза.
  • Профилактика повреждения атеросклеротической бляшки.
  • Улучшение податливости сосудистой стенки.

Почечные

  • Расширение афферентных (приносящих) и в ещё большей мере эфферентных (выносящих) артериол почечных клубочков и как следствие — уменьшение выраженности внутриклубочковой гипертонии.
  • Повышение натрийуреза и диуреза с задержкой калия в организме (калийсберегающее действие).
  • Увеличение кровотока в мозговом веществе почек.
  • Уменьшение размеров пор в клубочковом фильтре в результате сокращения мезангиальных клеток.
  • Торможение пролиферации и гипертрофии мезангиальных клеток, клеток эпителия почечных канальцев и фибробластов, уменьшение синтеза компонентов мезангиального матрикса.

Метаболические

  • Уменьшение инсулинорезистентности (повышение чувствительности периферических тканей к инсулину).
  • Повышение синтеза липопротеинов высокой плотности (ЛПВП), распада липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП) и уменьшение синтеза триглицеридов.
  • Противовоспалительное действие.

Классификация ингибиторов АПФ

В настоящее время не существует общепризнанной классификации иАПФ[7]. Однако, достаточно широкое распространение получила классификация по химической структуре, которая делит препараты на несколько основных классов в зависимости от химической группы в их молекуле, связывающейся с атомом цинка в активном центре АПФ[4]:

  • содержащие сульфгидрильную группу (каптоприл);
  • содержащие карбоксильную группу или карбоксиалкилдипептиды (эналаприл, периндоприл, лизиноприл, рамиприл, цилазаприл, хинаприл, трандолаприл, спираприл[6]);
  • содержащие карбоксильную и сульфгидрильную группы (зофеноприл);
  • содержание гидроксамовую группу (идраприл);
  • содержащие фосфинильную группу (фозиноприл)

По продолжительности антигипертензивного действия иАПФ подразделяются, на[4][5]:

  • препараты короткого действия (8-12 часов) — каптоприл. Их необходимо назначать 2-3 раза в сутки;
  • препараты средней продолжительности действия (12-24 часа) — эналаприл. Назначаются 2 раза в сутки;
  • препараты длительного действия (24-48 часов) — лизиноприл, периндоприл, фозиноприл, трандолаприл. Применяются 1 раз в день.

Ингибиторы АПФ в зависимости от физико-химических свойств и особенностей метаболизма разделяются на[4][7]:

  • липофильные лекарства (каптоприл);
  • липофильные пролекарства с разными путями элиминации: а) преимущественно почечная (эналаприл); б) преимущественно печеночная (темокаприл, трандолаприл); в) с двумя основными путями элиминации (спираприл, моэксиприл);
  • гидрофильные лекарства (лизиноприл)

Такие параметры фармакокинетики ингибиторов АПФ, как биодоступность, биотрансформация (является ли препарат активным веществом или пролекарством, которое в организме превращается в активные метаболиты), также оказывают значительное влияние на терапевтическую эффективность. Исходя из этого, ингибиторы АПФ можно разделить на две группы[2]:

  • активные вещества (каптоприл, лизиноприл);
  • пролекарства: предшественники ингибиторов АПФ (фозиноприл, все карбоксилкилдипептиды, за исключением лизиноприла).

Пролекарства обретают фармакологическую активность только после деэстерификации. Процесс превращения в активные метаболиты происходит в основном в печени и частично в слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта (ЖКТ)[7]. Действие препаратов этой группы проявляется медленнее, а эффект длится дольше. При нарушениях функции печени (например, циррозе, тяжёлом гепатите) эффект снижается и дозировка должна быть скорректирована.

Фозиноприл занимает особое место среди этой группы препаратов. Для препарата характерен двойной, сбалансированный путь выведения: через печень и почки (соотношение примерно 50:50). Это означает, что фозиноприл выводится через почки у пациентов с нарушенной функцией печени и через печень у пациентов с нарушенной функцией почек. В клинической практике это даёт преимущество препарату у пациентов с сопутствующей почечной и печёночной недостаточностью, так как нет необходимости в коррекции дозы[2].

Показания к применению

Общими показаниями для назначения иАПФ является артериальная гипертензия (АГ), осложнённая диабетом и/или ишемической болезнью сердца (ИБС), а также острый инфаркт миокарда и высокий сердечно-сосудистый риск. Ингибиторы АПФ являются препаратами первой линии при различных сочетанных патологиях, таких как: сочетание АГ с ХСН (хронической сердечной недостаточностью), дисфункцией левого желудочка (ЛЖ), ИБС, диабетической и недиабетической нефропатией, мерцательной аритмией, диабетом (СД), метаболическим синдромом. При наличии у пациентов с АГ ГЛЖ, атеросклероза сонных артерий, протеинурии/микроальбуминурии[4].

Противопоказания к применению

Ингибиторы АПФ противопоказаны при наличии следующих факторов[1]:

  • двусторонние стенозы почечных артерий;
  • стеноз артерии единственной функционирующей почки;
  • тяжелая почечная недостаточность (уровень сывороточного креатинина более 300 мкмоль/л или 3,5 мг/дл);
  • состояние после трансплантации почки;
  • выраженная гиперкалиемия (более 5,5 ммоль/л);
  • выраженная артериальная гипотония (систолическое АД ниже 90 мм рт. ст.);
  • резко выраженный митральный и аортальный стеноз (в связи с опасностью снижения давления наполнения левого желудочка);
  • легочно-сердечная недостаточность;
  • беременность;
  • период кормления грудью;
  • детский возраст;
  • гематологические нарушения (порфирия, лейкопения, тяжелая анемия);
  • индивидуальная гиперчувствительность к препаратам данной группы (включая ангионевротический отек, связанный с приемом какого-либо ингибитора АПФ);
  • хронический гепатит и цирроз печени.

Пациентам с нарушениями функций почек и печени, а также находящимся на гемодиализе, препараты из группы иАПФ, следует назначать с осторожностью[6].

Побочные эффекты

Ингибиторы АПФ обычно хорошо переносятся. Однако, могут возникать и нежелательные реакции, но часто они незначительны и достаточно быстро проходят. К ним относятся: головокружение, головная боль, усталость, тошнота и снижение аппетита. Но могут возникать и более серьёзные побочные эффекты, особенно при использовании максимальных доз препаратов. Например, отмечалась артериальная гипотензия, приводящая к коллапсу (часто после приема первой дозы препарата — «гипотензия первой дозы»), тахикардия на фоне гипотензии (особенно у пациентов с гипонатриемией или принимающих диуретики). Могут возникать или усиливаться нарушения функции почек (особенно в сочетании с диуретиками) и протеинурия[8]. Также возможны следующие побочные эффекты[6]:

Сухой кашель — один из наиболее известных побочных эффектов ингибиторов АПФ. Он вызван накоплением брадикинина вследствие ингибирования АПФ, который участвует в метаболизме брадикинина.

Также в качестве нежелательных реакций могут отмечаться: тревожность, депрессия, нарушения сна, снижение слуха, нарушения зрения, невралгия, невропатия, дизестезия, тремор, крапивница, зуд, ангионевротический отёк и гиперкалиемия. Очень редко наблюдаются лейкопения, агранулоцитоз (особенно опасный у пациентов с аутоиммунными заболеваниями) и анемия[6].

Исследователи из канадского университета Торонто сообщают, что применение иАПФ на 53 % повышает риск падений и переломов. Предположительно, такое действие препаратов может быть связано как с изменениями в структуре костей, так и с возможностью значительного снижения давления при изменении положения тела[9].

Контроль лабораторных показателей

До и во время лечения ингибиторами АПФ необходимо проводить мониторинг электролитов плазмы, мочевины, креатинина, билирубина и печёночных ферментов. А также сдавать общий анализ крови[6].

Передозировка иАПФ

Данных о передозировке иАПФ немного. Основными симптомами передозировки могут быть: артериальная гипотензия, циркуляторный шок, нарушение водно-электролитного баланса, почечная недостаточность, гипервентиляция, тахикардия, ощущение сердцебиения, брадикардия, головокружение, гиперкалиемия, беспокойство и кашель.

В качестве первой помощи проводится промывание желудка и очистка кишечника. Лечение чаще всего симптоматическое и поддерживающее. В некоторых случаях необходимы внутривенные инфузии раствора натрия хлорида, а также ангиотензина II и/или раствора катехоламинов. При развитии устойчивой к терапии брадикардии может потребоваться установка искусственного водителя ритма[10]. Также необходимо внимательно следить за жизненными показателями, уровнем калия и креатинина в сыворотке крови[11].

Лекарственное взаимодействие

Клинически важных фармакокинетических лекарственных взаимодействий ингибиторов АПФ относительно немного. Например, антациды, содержащие магния или алюминия гидроксид, препятствуют всасыванию каптоприла и фозиноприла. Одновременное применение каптоприла и пробенецида может подавлять выведение каптоприла и значительно повышать содержание этого ингибитора АПФ в плазме крови. Ингибиторы АПФ задерживают выведение солей лития из организма (особенно на фоне лечения диуретиками), что может привезти к литиевой интоксикации[7]. Аддитивный эффект может наблюдаться при комбинированной терапии с другими антигипертензивными препаратами, а также при совместном использовании с лекарственными средствами для общей анестезии и с этанолом. Эстрогены же снижают гипотензивное действие иАПФ за счёт задержки натрия[6].

Наибольшее клиническое значение имеет взаимодействие иАПФ с НПВП (нестероидными противовоспалительными препаратами), ацетилсалициловой кислотой и с диуретиками. НПВП уменьшают почечный кровоток, снижают клубочковую фильтрацию и вызывают задержку натрия. Это происходит из-за снижения синтеза простагландинов I2 (простациклина) и E2, тем самым они ослабляют сосудорасширяющее и натрийуретическое действие ингибиторов АПФ и препятствуют гипотензивному эффекту последних. Ацетилсалициловая кислота таким же образом взаимодействует с иАПФ, при этом выраженность эффектов зависит от величины дозы. В тоже время результаты исследований свидетельствуют о том, что применение ацетилсалициловой кислоты в суточной дозе не более 300—325 мг, не приводит к повышению артериального давления у пациентов, принимающих ингибиторы АПФ[7]. Одновременное применение ингибиторов АПФ с диуретиками, которые вызывают потерю калия, уменьшается гипокалиемия, вызванная этими диуретиками. При одновременном применении иАПФ с калийсберегающими диуретиками, а также с препаратами калия у пациентов со сниженной функцией почек, может привести к значительному повышению уровня калия в сыворотке крови.

Ингибиторы АПФ ослабляют действие теофиллинсодержащих препаратов. При одновременном применении с препаратами инсулина и пероральными гипогликемическими средствами повышается риск развития гипогликемии[6].

Примечания

  1. ↑ 1,0 1,1 1,2 1,3 Ингибиторы АПФ. medvestnik. Дата обращения: 4 декабря 2024.
  2. ↑ 2,0 2,1 2,2 Остроумова О.Д, Копченов И. И. Выбор антигипертензивного препарата для лечения артериальной гипертонии. remedium (26 марта 2014). Дата обращения: 4 декабря 2024.
  3. ↑ 3,0 3,1 Остроумова О. Д., Максимов М. Л., Дралова О. В., Ермолаева А. С. Выбор ингибитора АПФ в клинической практике // Медицинский совет : журнал. — 2014. — № 12. — С. 86—91.
  4. ↑ 4,0 4,1 4,2 4,3 4,4 4,5 4,6 Карабанов И. Ингибиторы АПФ: классификация, применение и побочные эффекты. Фармзнание (16 мая 2023). Дата обращения: 4 декабря 2024.
  5. ↑ 5,0 5,1 Лазарева И.А., Цепелев В.Ю., Яковлева Д.Р. Современные тенденции применения ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента в медицинской практике. ФГБОУ ВО «Курский государственный медицинский университет Минздрава России». Дата обращения: 4 декабря 2024.
  6. ↑ 6,0 6,1 6,2 6,3 6,4 6,5 6,6 6,7 Кукес В. Г., Сычев Д. А. Клиническая фармакология / под ред. В. Г. Кукеса, Д. А. Сычева. — Москва: ГЭОТАР-Медиа, 2021. — 1024 с. — ISBN 978-5-9704-58815.
  7. ↑ 7,0 7,1 7,2 7,3 7,4 Добровольский А. В. Клиническая фармакология ингибиторов АПФ и блокаторов АТ1–ангиотензиновых рецепторов – какие уроки можно из нее извлечь. Русский медицинский журнал (7 октября 2006). Дата обращения: 4 декабря 2024.
  8. ↑ Небиеридзе Д. В., Папова Ф. С. Применение ингибиторов АПФ в клинической практике. Lvrach (24 ноября 2005). Дата обращения: 4 декабря 2024.
  9. ↑ Лекарства от гипертонии приводят к переломам. Газета (19 октября 2012). Дата обращения: 4 декабря 2024.
  10. ↑ Скрынникова Е.В. Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата Престилол. Министерство здравоохранения Российской Федерации. Дата обращения: 4 декабря 2024.
  11. ↑ Милевски И. Отравление ингибиторами АПФ и их побочные эффекты. meduniver (21 декабря 2022). Дата обращения: 4 декабря 2024.
Источник — https://znanierussia.ru/articles/index.php?title=Ингибиторы_АПФ&oldid=1124883