Пенициллины

Структура пенициллинов

Пеницилли́ны (от лат. Penicillium — «пеницилл», от penicillum — «кисть») — класс антибиотиков, имеющих большое значение в современной медицине. Эти вещества вырабатываются определёнными видами плесеней рода Penicillium, имеют ряд положительных свойств: эффективно борются с большинством грамположительных бактерий, а также некоторыми грамотрицательными, например, гонококками и менингококками. Пенициллины входят в широкую группу бета-лактамных антибиотиков, общим признаком которых является наличие в молекуле специфического четырёхчленного бета-лактамного кольца.

Бета-лактамные антибиотики представляют собой обширную категорию противомикробных препаратов, среди которых выделяются цефалоспорины и карбапенемы. Эти антибиотики занимают ключевые позиции в терапевтической практике: они важны и активно применяются для лечения инфекций.

История открытия пенициллинов

История открытия пенициллинов насчитывает более 70 лет. В 1928 году английский микробиолог Александр Флеминг, работая в больнице Святой Марии в Лондоне, заметил, что плесень Penicillium notatum способна уничтожать стафилококки в лабораторных культурах. Он назвал обнаруженное им вещество пенициллином.

Спустя более 10 лет в Оксфорде группа учёных под руководством Говарда Флори и Эрнеста Чейна смогла выделить пенициллин в значительных количествах. В 1942 году российский учёный Зинаида Ермольева также внесла свой вклад, выделив пенициллин из другого плесневого гриба — Penicillium crustosum. С 1949 года пенициллин G стал доступен для клинического использования в массовых масштабах.

Классификация пенициллинов

Природные пенициллины

Природные пенициллины представляют собой группу антибиотиков, которые производятся грибами рода Penicillium. Обнаружение пенициллина инициировало обширные исследования, направленные на улучшение его производства, изучение физиологических условий его синтеза, а также на изучение химической природы и лечебных свойств.

Исследования, проведенные в условиях Второй мировой войны, выявили сложности, связанные с определением структуры пенициллина. Эти сложности были вызваны уникальным строением молекулы, её лабильностью и тем, что выделенные вещества представляли собой смеси разных пенициллинов. Молекула пенициллина отличается бициклической структурой, состоящей из тиазолидинового и β-лактамного колец, что обуславливает её высокую антибактериальную активность.

На сегодняшний день известно семь основных природных пенициллинов, каждый из которых имеет разные ацильные радикалы. Методы их исследования включают стабильность пенициллинов, а также анализ их растворимости в разных средах. Устойчивость пенициллинов зависит от pH среды, что важно для их хранения и применения. Пенициллины действуют, нарушая синтез клеточной стенки бактериальных клеток, что делает их эффективными антибиотиками в борьбе с инфекциями.

Неприродные пенициллины, или полусинтетические антибиотики

Неприродные пенициллины были разработаны для устранения недостатков природных вариантов, связанных с резистентностью микроорганизмов, ограниченным спектром действия и необходимостью улучшения фармакокинетических свойств. Основные причины их создания включают рост устойчивых штаммов к пенициллину G, необходимость борьбы с грамотрицательными бактериями, а также потребность в кислотостойких производных для перорального применения.

Существует несколько способов получения неприродных пенициллинов:

• Микробиологический основан на добавлении предшественников в питательную среду для получения желаемых производных через направленную ферментацию.
• Полусинтетический способ предполагает модификацию молекулы природных пенициллинов, включая разные химические модификации, а также получение из 6-аминопенициллановой кислоты (6-АПК).

Пенициллин V, например, получил известность благодаря своей устойчивости к кислой среде желудка, что позволяет практиковать его назначение внутрь. Полусинтетические методы подразумевают использование функциональных групп молекулы природных антибиотиков для создания новых соединений с улучшенными свойствами. В результате применения этих подходов появляются новые пенициллины, такие как амилпенициллин, п-аминобензилпенициллин и различные соли, которые обладают пролонгированным действием и большей активностью против устойчивых к пенициллину штаммов бактерий.

Механизм действия пенициллинов

Механизм действия вещества заключается в ингибировании синтеза клеточной стенки бактерий, что приводит к их разрушению. Он блокирует ферменты, участвующие в формировании пептидогликана, структурной составляющей клеточной стенки, вызывая её ослабление и лизис бактерий.

Полусинтетические производные, такие как метициллин и оксациллин, имеют улучшенные свойства против устойчивых штаммов, но они менее эффективны по отношению к чувствительным к бензилпенициллину штаммам. Ампициллин расширяет спектр действия, включая некоторые грамотрицательные бактерии, однако не влияет на устойчивые стафилококки.

Побочные эффекты

Хотя пенициллины обладают высокой эффективностью в лечении инфекций, они могут вызывать побочные эффекты. Основные нежелательные реакции — аллергические, которые могут проявляться от умеренной кожной сыпи до серьёзного анафилактического шока.

Кроме того, пациенты могут испытывать расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта, такие как тошнота, рвота и диарея. Важно проводить тест на переносимость пенициллина перед началом лечения, особенно у тех, кто имеет в анамнезе аллергические реакции.

Литература

• Т. В. Глухарева, И. С. Селезнева, Е. Н. Уломский. Основы получения и применения антибиотиков : учебное пособие. — Екатеринбург: Министерство науки и высшего образования Российской Федерации, Уральский федеральный университет имени первого Президента России Б. Н. Ельцина, Химико-технологический институт. Изд-во Уральского ун-та, 2021. — 148–149 с. — 100 экз. — ISBN 978-5-7996-3190-1.
• О. С. Дмитриева, В. П. Политыко. Тетрациклины. Антибактериальная активность и механизмы действия : обзорная статья // Известия Великолукской государственной сельскохозяйственной академии. — 2024. — № 3. — С. 25–36.
• Машковский, М. Д. екарственные средства : пособие для врачей. — 16-е изд., перераб. и испр. и доп.. — М.: Новая волна, 2010. — С. 1216. — ISBN 978-5-7864-0218-7.
• Т. В. Михалева, О. И. Захарова, П. В. Ильясов. Антибиотикорезистентность: современные подходы и пути преодоления : обзор // Прикладная биохимия и микробиология. — 2019. — Т. 55. — С. 124–132.