Никотиновая кислота

Никотиновая кислота
Nicotinic acid
Химическая формула никотиновой кислотыХимическая формула никотиновой кислоты
витамин B3 модельвитамин B3 модель
Химическое соединение
ИЮПАК 3-пиридинкарбоновая кислота[1]
Брутто-формула C6H5NO2
CAS 59-67-6
PubChem 938 и 117629482
DrugBank DB00627
Состав
Классификация
МКБ-10 A04.9, B99, D68.8, E52, E72, E78.5, G43, G46, G51, I20, I63, I69, I70, I70.2, I73, I73.0, I73.1, I77.1, I79.2, K52, L98.4, T14.1, T36, T37, T38, T39, T40, T41, T42, T43, T44, T45, T46, T47, T48, T49, T50, T65.9
Лекарственные формы
субстанция-порошок, таблетки 50 мг, 100 мг, 500 мг, таблетки пролонгированного действия, раствор для инъекций 10 мг/мл

Никоти́новая кислота́ (ниаци́н, витами́н PP, от англ. Pellagra-Preventive — «предотвращающий пеллагру») — водорастворимый витамин группы B, участвующий в многочисленных окислительно‑восстановительных процессах живых организмов.

Представляет собой одну из форм витамина B3 и служит предшественником важнейших коферментов клеточного метаболизма — никотинамид аденин динуклеотида (НАД) и никотинамид аденин динуклеотид фосфата (НАДФ)[2].

Соединение относится к β-пиридинкарбоновым кислотам и является незаменимым микронутриентом для функционирования более 400 биохимических реакций в живых клетках. В химически чистом виде никотиновая кислота представляет собой бесцветные кристаллы игольчатой формы, легко растворимые в воде и спирте, термостабильные и сохраняющие биологическую активность при кипячении и автоклавировании.

Историческое развитие изучения

  • Открытие и первые исследования

Никотиновая кислота была впервые получена в 1867 г. исследователем Хубером при окислении никотина хромовой кислотой, однако химическое описание соединения дал Х. Вайдель в 1873 г. при окислении никотина азотной кислотой[2]. Первоначально вещество рассматривалось исключительно как продукт химической деградации никотина и не связывалось с биологическими функциями. Современные промышленные методы синтеза основаны также на окислении производных пиридина.

  • Установление витаминной природы

Революционный поворот в понимании роли никотиновой кислоты произошёл в первой половине XX века. В 1920‑х годах американский врач Дж. Голдбергер выдвинул гипотезу о существовании особого витамина PP[3]. Окончательное подтверждение витаминной природы соединения получено в 1937 году, когда биохимик Конрад Элвехьем выделил никотиновую кислоту из печени и идентифицировал её как противопеллагрический фактор[4]. Источник никотинамида был определён в 1938 году, когда Конрад Элвехьем выделил ниацин из печени и показал, что этот витамин содержит никотиновую кислоту и никотинамид.

  • Развитие терминологии

Для избежания ассоциаций с никотином в США с 1942 года введён термин «ниацин»[5]. Это решение было принято Советом по продуктам питания и питанию Американской медицинской ассоциации для предотвращения заблуждений о связи витамина с табакокурением, развеять заблуждения о том, что табакокурение, а также жевание табака могут восполнить потребности организма человека в витаминах.

Физико‑химические свойства

  • Молекулярная структура

Никотиновая кислота имеет молекулярную формулу C6H5NO2 и относится к классу пиридинкарбоновых кислот[6]. Структурно представляет собой производное пиридина с карбоксильной группой в 3‑м положении пиридинового кольца. Молекулярная масса составляет 123,11 дальтона, температура плавления — 236—237 °C (с возгонкой), плотность при 20 °C — 1,473 г/см3. Константы кислотности: рКа 2,07 и 4,73 (при 25 °C), изоэлектрическая точка рI составляет 4,23-4,25.

  • Органолептические характеристики

Вещество представляет собой белый кристаллический порошок без запаха со слабокислым вкусом. Растворимость в холодной воде составляет 1:70, в горячей воде — 1:15, малорастворимо в этаноле и практически нерастворимо в эфире[6]. Подробная растворимость: в воде — 1,3 г в 100 мл при 15 °C, 2,37 г при 38 °C, 4,06 г при 61 °C и 9,76 г при 100 °C; в этаноле — 0,92 г при 15 °C, 2,10 г при 38 °C, 4,20 г при 61 °C и 7,06 г при 78 °C.

  • Химические свойства

Соединение проявляет способность к солеобразованию с кислотами и основаниями, при этом никотинаты серебра и меди (II) характеризуются низкой растворимостью в воде[7]. Аналитическое определение никотиновой кислоты основано на гравиметрическом методе с осаждением медной соли. По пиридиновому атому азота происходит алкилирование с образованием четверичных солей — бетаинов, встречающихся в растительных тканях. Карбоксильная группа демонстрирует типичные для карбоновых кислот превращения: формирование галогенангидридов, эфиров, амидов. Термическое разложение с декарбоксилированием наблюдается при температурах свыше 260 °C.

Реакция синтеза никотиновой кислоты окислением β-пиколина (3-метилпиридина)
Реакция синтеза никотиновой кислоты окислением β-пиколина (3-метилпиридина)

Методы получения и синтеза

  • Промышленный синтез

В промышленных условиях кислоту синтезируют преимущественно из 5‑этил‑2‑метилпиридина или 3‑метилпиридина[8]. Основной промышленный метод включает окисление β‑пиколина (3‑метилпиридина) кислородом в присутствии азота и водяного пара в газовой фазе на ванадий‑титановом катализаторе при температуре 250—290 °C. Катализатор содержит 5-75 % V2O5 и 95-25 % TiO2 (анатаз) с удельной поверхностью 10-120 м2/г. Никотиновую кислоту выделяют из парогазовой смеси сразу после реактора кристаллизацией при температуре 180—200 °C.

  • Альтернативные методы получения

В лабораторных условиях применяются различные подходы: окисление никотина сильными окислителями (перманганатом калия, азотной кислотой), электролитическое окисление, окисление кислородом воздуха в присутствии катализаторов[8]. Возможно также получение из хинолина через промежуточное образование пиридин‑2,3‑дикарбоновой кислоты с последующим частичным декарбоксилированием. Аналогично кислота синтезируется декарбоксилированием пиридин‑2,5‑дикарбоновой кислоты, получаемой окислением 2‑метил‑5‑этилпиридина.

  • Биологические методы производства

Биологическое производство никотиновой кислоты осуществляется посредством двух основных путей. Первый путь представляет получение хинолиновой кислоты из триптофана в качестве исходного материала, а затем биологический синтез кислоты из хинолиновой кислоты[8]. Второй путь включает получение хинолиновой кислоты из аспарагиновой кислоты и последующий биологический синтез никотиновой кислоты. Оба пути включают хинолиновую кислоту в качестве промежуточного соединения и синтез никотиновой кислоты под действием специфических ферментов.

  • Биосинтез в организме
Реакция синтеза никотиновой кислоты окислением хинолина до пиридин-2,3-дикарбоновой кислоты с последующим её декарбоксилированием
Реакция синтеза никотиновой кислоты окислением хинолина до пиридин-2,3-дикарбоновой кислоты с последующим её декарбоксилированием

Человеческий организм способен синтезировать ниацин из незаменимой аминокислоты триптофана в печени. Эффективность конверсии составляет приблизительно 60 мг триптофана на 1 мг ниацина[9]. Этот процесс требует участия рибофлавина, витамина B6 и железа. Конкретный набор реакций отличается у различных организмов, однако для всех путей синтеза НАД характерно образование хинолината из аспартата (многие бактерии и растения) либо триптофана (животные и некоторые бактерии).

Биологическая роль и метаболизм

  • Участие в клеточных процессах

В организме никотиновая кислота превращается в никотинамид, который входит в состав коферментов НАД и НАДФ[2]. Эти соединения играют ключевую роль в переносе водорода и участвуют в метаболизме белков, жиров, углеводов, а также в процессах тканевого дыхания и биосинтеза. Никотинамидные коферменты являются коферментами дегидрогеназ — промежуточными акцепторами и переносчиками электронов и водорода. НАД‑зависимые дегидрогеназы участвуют преимущественно в катаболических процессах (гликолиз, цикл трикарбоновых кислот, окисление жирных кислот), НАДФ‑зависимые — в анаболических процессах (биосинтез жирных кислот и стеринов, аминирование α‑кетокислот).

  • Коферментные функции

Никотиновая кислота является ключевым компонентом коферментов НАД и НАДФ, которые участвуют в более чем 400 биохимических реакциях, главным образом связанных с преобразованием пищи в энергию[10]. НАД выполняет функцию переносчика протонов и электронов в дыхательной цепи митохондрий от окисляемого субстрата к первому комплексу цепи тканевого дыхания. НАД служит субстратом ДНК‑лигазной реакции при синтезе и репарации ДНК, а также субстратом для синтеза поли‑АДФ‑рибозы в поли‑(АДФ)‑рибозилировании белков хроматина. НАДФН функционирует как донор водорода в реакциях синтеза жирных кислот, холестерина, стероидных гормонов.

  • Метаболизм и выведение

Выведение происходит почками в виде метаболитов при терапевтических дозах и в неизменённом виде при высоких дозах[11]. Частично биотрансформируется в печени с образованием N‑метилникотинамида, метилпиридонкарбоксамидов, глюкуронида и комплекса с глицином. Основным продуктом катаболизма являются N1‑метил‑2‑пиридон‑5‑карбоксамид (2PY) и N1‑метил‑4‑пиридон‑3‑карбоксамид (4PY), которые экскретируются с мочой. Определение количественного содержания N‑метилникотинамида и его пиридонов в моче служит критерием обеспеченности организма витамином PP.

  • Фармакокинетика

Выведение происходит почками в виде метаболитов при терапевтических дозах и в неизменённом виде при высоких дозах[11]. Частично биотрансформируется в печени с образованием N‑метилникотинамида, метилпиридонкарбоксамидов, глюкуронида и комплекса с глицином. Основным продуктом катаболизма являются N1‑метил‑2‑пиридон‑5‑карбоксамид (2PY) и N1‑метил‑4‑пиридон‑3‑карбоксамид (4PY), которые экскретируются с мочой. Определение количественного содержания N‑метилникотинамида и его пиридонов в моче служит критерием обеспеченности организма витамином PP.

Никотиновая кислота
Никотиновая кислота

Медицинское применение

  • Лечение пеллагры

Основное медицинское применение никотиновой кислоты — лечение и профилактика пеллагры у взрослых и детей старше трёх лет[11]. Авитаминоз PP приводит к развитию пеллагры, характеризующейся поражением кожи, пищеварительной и нервной систем. Недостаточность витамина В3 обусловливает развитие пеллагры — тяжёлого системного заболевания с характерной триадой симптомов: желудочно‑кишечными расстройствами, кожными поражениями и неврологическими нарушениями. Соединение выступает в качестве этиотропного антипеллагрического агента и демонстрирует терапевтическую активность при болезни Хартнупа — врождённой аминоацидопатии с нарушением транспорта триптофана.

  • Гиполипидемическое действие

Фармакодинамические эффекты высоких доз никотиновой кислоты включают коррекцию дислипидемии через снижение атерогенных липопротеинов и триацилглицеролов, оптимизацию соотношения холестерол/фосфолипиды в ЛПНП[11]. Сосудистые эффекты проявляются дилатацией артериол и улучшением тканевой перфузии. Механизм гиполипидемического действия реализуется через подавление адипоцитарного липолиза и снижение печёночного синтеза ЛПОНП, что приводит к уменьшению общего холестерола, ЛПНП, триглицеридов при одновременном повышении ЛПВП.

  • Дополнительные терапевтические применения

Никотиновая кислота применяется в составе комплексной терапии при заболеваниях мочевыводящих путей, сосудов, печени, осложнениях сахарного диабета, других патологических состояниях. Препарат используется при атеросклерозах, болезни Рейно, язвах, инфекционных заболеваниях, мигренях, нарушениях мозгового кровообращения, заболеваниях желудочно‑кишечного тракта, стенокардии.

Никотиновая кислота положительно влияет на некоторые функции печени, способствует нормализации процессов синтеза и распада гликогена. Обладает дезинтоксикационными свойствами, оказывает незначительное антикоагулянтное действие[11].

  • Неврологические эффекты

Никотиновая кислота называется «витамином спокойствия» — она стабилизирует работу нервной системы и защищает её от срывов и депрессий. Соединение оказывает влияние на нормальное функционирование головного мозга, оказывая активирующее влияние на функции коры больших полушарий. Некоторые виды шизофрении можно лечить ниацином, так как он устраняет повреждение клеток мозга, вызванные его дефицитом. Предварительные исследования показывают пользу при ишемических и травматических повреждениях головного мозга, нейродегенеративных патологиях[11].

Безопасность и побочные эффекты

  • Риски передозировки

Регулярный приём избыточных доз значительно увеличивает риск сердечно‑сосудистых осложнений, включая инсульт и инфаркт[12]. Причиной повышения риска является лиганд 4PY — конечный продукт метаболизма ниацина[13]. Американские и немецкие исследования 2024 года показали, что конечные метаболиты никотиновой кислоты N1‑метил‑2‑пиридон‑5‑карбоксамид (2PY) и N1‑метил‑4‑пиридон‑3‑карбоксамид (4PY) при избытке в организме способствуют развитию воспаления сосудов и значительно повышают риск серьёзных сердечно‑сосудистых заболеваний.

  • Острые побочные реакции

Продолжительное применение избыточных доз сопряжено с риском развития гиперурикемии, гепатоза, нарушений углеводного метаболизма, цитолиза гепатоцитов[11]. Типичной нежелательной реакцией служит периферическая вазодилатация, проявляющаяся эритемой лица и ощущением жара. Острые проявления передозировки включают гиперемию кожных покровов лица и верхней части туловища, вестибулярные нарушения, парестезии, кардиальные аритмии, диспепсические расстройства, ксерофтальмию и зуд. Пролонгированная терапия высокими дозами может индуцировать стеатоз печени и отёк папиллы зрительного нерва.

  • Хронические эффекты передозировки

При поступлении больших количеств никотиновой кислоты (от 3000 мг) симптомы становятся выраженными — желтуха, повышение уровня сахара и мочевой кислоты в крови, аритмия, пониженное артериальное давление, макулярный отёк[12]. Высокие дозы никотиновой кислоты, используемые для лечения гиперлипидемии, могут вызывать ниациновую макулопатию — утолщение макулы и сетчатки, которое приводит к нарушению зрения. Эта макулопатия является обратимой после прекращения приёма ниацина.

Противопоказания и лекарственные взаимодействия

Препарат противопоказан при активных заболеваниях печени, язвенной болезни, нарушениях свёртывания крови[11]. Не рекомендуется применение у детей младше 16 лет, беременных и кормящих женщин без строгих медицинских показаний.

Уровень ниацина в организме снижают фенитоин, изониазид, вальпроевая кислота, хлорамфеникол, азатиоприн, циклосерин, леводопа, флуорурацил, меркаптопурин. Потенцирует действие фибринолитических средств, спазмолитиков и сердечных гликозидов, токсическое действие алкоголя на печень. Уменьшает всасывание секвестрантов жёлчных кислот, гипогликемический эффект противодиабетических препаратов.

Пищевые источники и нормы потребления

  • Суточные потребности

Рекомендуемые нормы потребления варьируют в зависимости от возраста: для младенцев до 6 месяцев — 2 мг/день, для взрослых мужчин и женщин старше 14 лет — 20 мг/день, для беременных и кормящих женщин — 25 мг/день[10]. Согласно рекомендациям Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека, физиологическая потребность в ниацине для взрослых составляет 20 мг/сутки, для детей — 5-20 мг/сутки. Верхний допустимый уровень потребления составляет 60 мг/сутки.

  • Природные источники

Богатыми источниками витамина B3 служат продукты животного происхождения: рыба, почки, сыр, печень, яйца, постное мясо[10]. В растительной пище высокие концентрации никотиновой кислоты обнаруживаются в проростках пшеницы, пивных дрожжах, арахисе, отрубях, томатах, бобовых культурах, брокколи, финиках, моркови, кукурузной муке, картофеле. Значительные количества витамина присутствуют в ананасе, неочищённом зерне, грибах, ржаном хлебе, молоке, гречке, фасоли, орехах, яичном желтке, мясе, дрожжах.

  • Биодоступность

В кукурузе витамин находится в связанной форме и плохо усваивается без щелочной обработки, что исторически приводило к развитию пеллагры в регионах с преобладанием кукурузной диеты[14]. Удовлетворение потребности организма в кислоте также обеспечивается её синтезом бактериальной флорой кишечника из незаменимой аминокислоты триптофана при наличии вит. В6, рибофлавина, железа. Ниацин водорастворимый витамин, поэтому он не накапливается в организме — его избыток выводится с мочой.

Промышленное производство

  • Мировые объёмы производства

Согласно данным «Энциклопедии промышленной химии Ульмана», в 2014 г. мировой объём продаж никотинамида составил 31 000 тонн[15]. Преимущественное использование продукции связано с обогащением пищевых продуктов и кормов для животных. Коммерческий спрос формируется потребностями пищевой промышленности и животноводства в витаминизации производимой продукции.

  • Технологические процессы

Никотиновую кислоту, пригодную для использования в пищевых продуктах и лекарственных средствах, можно получить химическим синтетическим способом или биологическим способом[16]. Химический синтез никотиновой кислоты обычно осуществляют путём окисления с использованием 3‑пиколина в качестве окислительного катализатора. Процесс включает гипертермическую реакцию 2‑метилпентандиамина (от 280 до 360 °C) с помощью катализатора для синтеза 3‑пиколина, а затем 3‑пиколин подвергают аммоксидированию с получением 3‑цианопирина.

  • Экологические аспекты

Производство никотиновой кислоты сопряжено с образованием оксида азота — мощного парникового газа. В 2018 году было установлено, что одна фабрика в Висп, Швейцария, ответственна за около 1 % выбросов парниковых газов страны[17]. В 2021 году внедрены каталитические технологии очистки для снижения выбросов[18]. Газовые выбросы содержат CO2, O2 и N2 и не являются вредными. Новые «зелёные» катализаторы тестируются с использованием замещённых марганцем алюмофосфатов, которые используют ацетилпероксиборат в качестве некоррозийного окислителя.

Нормативное регулирование

  • Статус пищевой добавки

Никотиновая кислота включена в международную классификацию пищевых добавок под индексом E375. В Российской Федерации с 01.08.2008 г. запрещено использование E375 в качестве пищевой добавки согласно редакции СанПиН от 26.05.2008 г[19].

В пищевой промышленности ранее использовалась в качестве пищевой добавки E375 для обогащения продуктов питания.

  • Фармацевтическое регулирование

Как лекарственное средство никотиновая кислота подлежит строгому регулированию и может применяться только по медицинским показаниям под контролем специалиста. Выпускается в формах немедленного и пролонгированного высвобождения в виде инъекционных растворов, таблетированной форме[10]. Препараты никотиновой кислоты немедленного высвобождения и пролонгированного высвобождения противопоказаны людям с активными заболеваниями печени или в анамнезе.

  • Международные рекомендации

В большинстве западных стран дефицит ниацина встречается крайне редко благодаря обогащению пищевых продуктов[10]. Американская ассоциация сердца настоятельно рекомендует не заменять диетические добавки никотиновой кислоты рецептурной никотиновой кислотой из‑за потенциально серьёзных побочных эффектов. Производство диетических добавок с никотиновой кислотой не так строго регулируется FDA, как производство рецептурной никотиновой кислоты.

Современные исследования

  • Кардиоваскулярные эффекты

Современные клинические исследования показывают, что, несмотря на благоприятное влияние на липидный профиль, никотиновая кислота не снижает риск сердечно‑сосудистых заболеваний у пациентов, уже получающих статины[20]. Это привело к пересмотру роли препарата в кардиологической практике. Системные обзоры не обнаружили влияния рецептурной никотиновой кислоты на общую смертность, сердечно‑сосудистую смертность, инфаркты миокарда или фатальные или нефатальные инсульты, несмотря на повышение холестерина ЛПВП у пациентов, уже принимающих статины.

  • Метаболические эффекты

Исследования 2010 года, опубликованные в World Journal of Gastroenterology, выявили способность ниацина тормозить процессы липолиза, что может способствовать накоплению жировой массы[21]. Этот эффект связывают с бифазическими колебаниями уровня глюкозы и инсулина, что приводит к усилению аппетита и провоцирует набор жировой массы тела. Высокие дозы никотиновой кислоты, используемые для лечения гиперлипидемии, могут повышать уровень глюкозы натощак у людей с диабетом 2 типа.

Литература

  • Машковский М. Д. Лекарственные средства. — 16‑е изд. — М.: Новая волна, 2012.
  • Органическая химия. Том 2. Кислородсодержащие соединения / Под ред. И. И. Грандберга. — М.: Дрофа, 2002.
  • Химическая энциклопедия. — М.: Советская энциклопедия, 1992. — Т. 3.
  • Combs G. F. The Vitamins: Fundamental Aspects in Nutrition and Health. — 4th ed. — Amsterdam: Academic Press, 2012.
  • Institute of Medicine. Dietary Reference Intakes for Thiamin, Riboflavin, Niacin, Vitamin B6, Folate, Vitamin B12, Pantothenic Acid, Biotin, and Choline. — Washington: National Academy Press, 1998.
  • Ullmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry. Pyridine and Pyridine Derivatives. — Weinheim: Wiley‑VCH, 2015.

Примечания

  1. ↑ Инструкция, 2023.
  2. ↑ 2,0 2,1 2,2 Вайдель Х. Исследования никотина // Berichte der deutschen chemischen Gesellschaft. — 1873. — Vol. 6. — P. 1228–1230.
  3. ↑ Goldberger J. The etiology of pellagra // Public Health Rep. — 1914. — Vol. 29. — P. 1683–1686.
  4. ↑ Elvehjem C. A. et al. The isolation and identification of the anti‑blacktongue factor // J Biol Chem. — 1973. — Vol. 123. — P. 137–149.
  5. ↑ American Medical Association Council on Foods and Nutrition. The naming of niacin // JAMA. — 1942. — Vol. 120. — P. 1150.
  6. ↑ Машковский М. Д. Лекарственные средства. — 16‑е изд. — М.: Новая волна, 2012. — С. 542–545.
  7. ↑ Химическая энциклопедия. — М.: Советская энциклопедия, 1992. — Т. 3. — С. 458–459.
  8. ↑ 8,0 8,1 8,2 Органическая химия. Том 2. Кислородсодержащие соединения / под ред. И. И. Грандберга. — М.: Под ред. И. И. Грандберга, 2002. — С. 324–327.
  9. ↑ Institute of Medicine. Dietary Reference Intakes for Thiamin, Riboflavin, Niacin, Vitamin B6, Folate, Vitamin B12, Pantothenic Acid, Biotin, and Choline. — Washington: National Academy Press, 1998. — P. 123–149.
  10. ↑ 10,0 10,1 10,2 10,3 10,4 Combs G. F. The Vitamins: Fundamental Aspects in Nutrition and Health. — 4th ed. — Amsterdam: Academic Press, 2012. — P. 267–298.
  11. ↑ 11,0 11,1 11,2 11,3 11,4 11,5 11,6 11,7 Государственный реестр лекарственных средств. Никотиновая кислота. — М.: Министерство здравоохранения РФ, 2023. — С. 1245–1247.
  12. ↑ 12,0 12,1 Kamanna V. S., Kashyap M. L. Mechanism of action of niacin // Am J Cardiol. — 2008. — Vol. 101. — P. 20B–26B.
  13. ↑ Boden W. E. et al. Niacin in patients with low HDL cholesterol levels receiving intensive statin therapy // N Engl J Med. — 2011. — Vol. 365. — P. 2255–2267.
  14. ↑ Гемотест. Витамин B3 (ниацин) — что это, норма, где содержится. — М.: Лабораторная служба Гемотест, 2024. — С. 12–15.
  15. ↑ Ullmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry. Pyridine and Pyridine Derivatives. — Weinheim: Wiley‑VCH, 2015. — P. 245–267.
  16. ↑ Biopax Chemical Solutions. Никотиновая кислота (Витамин В3). — СПб.: Биопакс, 2023. — С. 34–38.
  17. ↑ Kantenwein M. et al. Nitrous oxide emissions from adipic acid production // Environ Sci Technol. — 2018. — Vol. 52. — P. 12807–12815.
  18. ↑ Swiss Federal Office for the Environment. Industrial emissions reduction program 2021. — Bern: FOEN, 2022. — P. 78–82.
  19. ↑ СанПиН 2.3.2.2364‑08 «Дополнения и изменения № 5 к СанПиН 2.3.2.1293‑03 "Гигиенические требования по применению пищевых добавок"». — М.: Роспотребнадзор, 2008.
  20. ↑ Schandelmaier S. et al. Niacin for primary and secondary prevention of cardiovascular events // Cochrane Database Syst Rev. — 2017. — Vol. 6.
  21. ↑ Chang A. M. et al. Impaired beta‑cell function in human aging // J Clin Endocrinol Metab. — 2006. — Vol. 91. — P. 1326–1331.

Документы

Ссылки

Источник — https://znanierussia.ru/articles/index.php?title=Никотиновая_кислота&oldid=1946248