Лимфогранулематоз

Болезнь Ходжкина
Микропрепарат: биоптат лимфоузла. Характерная клетка Рид — Березовского — Штернберга
МКБ-11	2B30.1
МКБ-10	C81
МКБ-9	201
DiseasesDB	5973
MedlinePlus	000580
eMedicine	med/1022

Лимфома Ходжкина (иначе называемая лимфогранулемато́зом, болезнью Ходжкина, злокачественной гранулёмой) — злокачественное новообразование лимфоидной ткани, отличительным признаком которого является наличие клеток Рид — Березовского — Штернберга, обнаруживаемых при микроскопическом анализе поражённых лимфатических узлов.

История открытия

В 1832 г. Томас Ходжкин описал семь случаев заболевания, при которых наблюдалось увеличение лимфатических узлов, селезёнки, а также общее истощение и снижение сил у пациентов. Все случаи имели смертельный исход. Через 23 года Сэмюэл Уилкс назвал это состояние болезнью Ходжкина, изучив и расширив работу Ходжкина, добавив к ней 11 своих клинических наблюдений.

Этиология и эпидемиология

Лимфома Ходжкина относится к разнородной группе заболеваний, объединённых в категорию злокачественных лимфом. Точная причина возникновения болезни до конца не установлена, но отдельные эпидемиологические данные, включая совпадения по времени и географическому местоположению, а также спорадические случаи среди некровных родственников, предполагают инфекционную природу заболевания. Наиболее вероятной считается вирусная природа болезни — в частности, вирус Эпштейна-Барр (англ. Epstein-Barr virus, EBV). Генетический материал вируса можно выявить в 20-60 % случаев при исследовании биопсийных образцов. Также существует связь заболевания с перенесённым инфекционным мононуклеозом. Среди факторов, которые могут способствовать развитию лимфомы, выделяют генетическую предрасположенность и воздействие определённых химических веществ.

Данное заболевание встречается исключительно у людей, причём чаще всего среди представителей европеоидной расы. Лимфогранулематоз может развиваться в любом возрасте, но существуют два возрастных пика: в промежутке от 15 до 29 лет и старше 55 лет. Мужчины болеют несколько чаще, чем женщины, соотношение составляет 1,4:1.

Частота заболеваемости лимфомой Ходжкина составляет около 1 случая на 25 000 человек в год. Это примерно 1 % всех злокачественных опухолей в мире и около 30 % всех случаев злокачественных лимфом.

Патологическая анатомия

КТ изображение пациента 46 лет с лимфомой Ходжкина, снимок на уровне шеи. На правой стороне шеи пациента визуализируются увеличенные лимфатические узлы (отмечены красным).

Диагностирование лимфогранулематоза невозможно без выявления в биоптате гигантских клеток Рид — Березовского — Штернберга и их одноядерных предшественников — клеток Ходжкина. По мнению большинства исследователей, исключительно эти клетки считаются опухолевыми, в то время как другие клетки и фиброзные изменения представляют собой иммунную реакцию организма на прогрессирующий опухолевый процесс. Основной клеточный состав лимфогранулематозной ткани представлен небольшими зрелыми Т-лимфоцитами фенотипа CD2, CD3, CD4 > CD8, CD5 с переменным количеством В-лимфоцитов. Помимо этого, в ткани могут присутствовать гистиоциты, эозинофилы, нейтрофилы, плазматические клетки и фиброз в разной степени выраженности. Выделяются четыре основных гистологических варианта:

• Лимфогистиоцитарный вариант — составляет приблизительно 15 % всех случаев лимфомы Ходжкина. Чаще всего диагностируется у мужчин моложе 35 лет, выявляется на ранних стадиях и имеет благоприятный прогноз. Основной клеточный состав представлен зрелыми лимфоцитами, в то время как клетки Рид — Березовского — Штернберга встречаются редко. Это вариант с низкой степенью злокачественности.
• Вариант с нодулярным склерозом — наиболее распространённая форма лимфомы Ходжкина, составляющая 40-50 % всех случаев заболевания. Чаще встречается у молодых женщин и обычно локализуется в лимфатических узлах средостения. Прогноз при данной форме благоприятный. Характерной особенностью является наличие фиброзных тяжей, разделяющих лимфоидную ткань на «узлы». Важнейшими признаками являются наличие клеток Рид — Березовского — Штернберга и лакунарных клеток. Лакунарные клетки обладают крупными размерами, имеют одно многолопастное или несколько ядер, а также широкую светлую цитоплазму с пенистой структурой.
• Смешанноклеточный вариант — составляет около 30 % случаев лимфомы Ходжкина. Наиболее часто встречается в развивающихся странах, а также у детей и пожилых пациентов. Мужчины болеют несколько чаще. В клиническом плане этот вариант соответствует II-III стадии заболевания, для него характерна общая симптоматика и тенденция к генерализации процесса. Микроскопическая картина включает разнообразие клеток: клетки Рид — Березовского — Штернберга, лимфоциты, плазматические клетки, эозинофилы и фибробласты.
• Вариант с подавлением лимфоидной ткани — редчайший вариант, составляющий менее 5 % всех случаев. Обычно диагностируется на IV стадии заболевания и встречается преимущественно у пожилых пациентов. Характеризуется полным отсутствием лимфоцитов в биоптате. В ткани преобладают клетки Рид — Березовского — Штернберга, которые могут образовывать пласты, фиброзные тяжи или их комбинации.

Клиническая картина и симптомы

Узловая лимфома Ходжкина с преобладанием лимфоцитов

Чаще всего заболевание проявляется увеличением лимфатических узлов при отсутствии каких-либо предшествующих симптомов. В 70-75 % случаев это шейные или надключичные узлы, в 15-20 % поражаются подмышечные и средостенные лимфатические узлы, в 10 % — паховые и брюшные лимфатические узлы. Увеличенные узлы имеют плотную консистенцию, безболезненны и сохраняют подвижность.

Значительное поражение лимфатической ткани, находящейся в области грудной клетки, может вызвать такие первичные проявления, как затруднённое дыхание и кашель, связанные с давлением увеличенных лимфатических узлов на бронхи и лёгкие. Однако чаще поражение средостения выявляется случайно на рентгенограмме грудной клетки. В некоторых случаях лимфатические узлы могут спонтанно уменьшаться в размерах, а затем снова увеличиваться, что затрудняет постановку диагноза.

У небольшого числа пациентов присутствуют общие симптомы: повышенная температура тела, ночные потоотделения, потеря массы тела и аппетита. Эти проявления чаще наблюдаются у больных старше 50 лет, страдающих смешанноклеточным гистологическим вариантом лимфомы или вариантом с подавлением лимфоидной ткани. Известная лихорадка Пеля-Эбштайна, при которой периоды лихорадки продолжаются 1-2 недели и сменяются периодами апирексии, на сегодняшний день встречается гораздо реже. Присутствие таких симптомов на ранних стадиях ухудшает прогноз заболевания.

Некоторые пациенты страдают от выраженного кожного зуда или испытывают болезненные ощущения в области поражённых лимфатических узлов, особенно после употребления алкоголя.

Поражение органов и систем

• В 45 % случаев I-II стадий лимфомы Ходжкина увеличиваются лимфатические узлы средостения. Хотя в большинстве случаев это не влияет на клинические проявления или прогноз, сдавливание соседних органов может вызывать клинически значимые симптомы. Увеличение лимфатических узлов считается значительным, если на рентгенограмме их ширина превышает 0,3 от ширины грудной клетки (МТИ > 3).
• Селезёнка — поражение наблюдается в 35 % случаев, чаще на более поздних стадиях.
• Печень — поражение встречается в 5 % случаев на начальных стадиях и до 65 % — в терминальной стадии.
• Лёгкие — вовлечение лёгочной ткани встречается в 10-15 % случаев, иногда сопровождаясь выпотным плевритом.
• Костный мозг — вовлекается редко на начальных стадиях, но поражается в 25-45 % случаев на IV стадии.
• Почки — поражаются крайне редко, и это обычно происходит при вовлечении внутрибрюшных лимфатических узлов.
• Нервная система — вовлечение нервной системы чаще всего обусловлено компрессией корешков спинного мозга увеличенными лимфатическими узлами в грудном или поясничном отделах, что вызывает боли в спине и пояснице.

Инфекционные осложнения

При лимфоме Ходжкина, вследствие нарушения работы клеточного иммунитета, нередко возникают различные инфекции, усугубляющиеся химиотерапией или лучевой терапией. Наиболее частыми вирусными инфекциями являются вирусы опоясывающего герпеса (Herpes zoster) и вирус ветряной оспы. Среди грибковых инфекций часто встречаются кандидоз и криптококковый менингит. Протозойные инфекции, такие как токсоплазмоз и пневмония, вызванная Pneumocystis jiroveci, также нередко диагностируются у этих пациентов. Помимо этого, на фоне химиотерапии, при развитии лейкопении, может возникнуть бактериальная инфекция.

Стадии лимфогранулематоза

Болезнь Ходжкина, подмышечные узлы

В зависимости от степени распространения патологического процесса, выделяют четыре стадии лимфогранулематоза по энн-арборской классификации:

• 1 стадия — характеризуется локализацией опухоли только в лимфатических узлах одной области (I) или в одном органе вне лимфатической системы.
• 2 стадия — поражены лимфатические узлы в двух или более областях, расположенных по одну сторону диафрагмы (вверху или внизу) (II) или лимфатические узлы и орган на одной стороне диафрагмы (IIE).
• 3 стадия — опухоль поражает лимфатические узлы, находящиеся по обе стороны диафрагмы (III), с возможным вовлечением органа (IIIE), селезёнки (IIIS) или их комбинации.
  • Стадия III(1) — патологический процесс ограничен верхней частью брюшной полости.
  • Стадия III(2) — поражены лимфатические узлы, расположенные в тазовой области и вдоль аорты.
• 4 стадия — заболевание распространяется на внутренние органы, такие как печень, почки, кишечник, костный мозг и другие, с их диффузным поражением. Для уточнения распространённости процесса используется буквенная система: E, S и X.

Расшифровка буквенных обозначений стадий

Каждая стадия лимфогранулематоза делится на подкатегории А и В, в зависимости от наличия или отсутствия определённых симптомов:

• Буква А указывает на отсутствие каких-либо симптомов у пациента.
• Буква В указывает на наличие одного или более следующих симптомов:
  • необъяснимая потеря массы тела свыше 10 % за последние 6 месяцев;
  • лихорадка выше 38 °C;
  • проливные ночные поты.
• Буква Е свидетельствует о том, что опухолевый процесс затрагивает органы и ткани, расположенные вблизи крупных лимфатических узлов.
• Буква S указывает на поражение селезёнки.
• Буква X означает наличие крупных объёмных образований.

Диагностика

Ключевым критерием для установления диагноза лимфомы Ходжкина является выявление гигантских клеток Рид — Березовского — Штернберга или клеток Ходжкина в биоптате, полученном из поражённых лимфатических узлов. В современной медицинской практике также применяются ультразвуковое исследование органов брюшной полости, компьютерная рентгеновская томография или магнитно-резонансная томография органов грудной клетки. При обнаружении изменений в лимфатических узлах требуется проведение гистологического исследования для подтверждения диагноза.

Обязательные методы диагностики

• Хирургическая биопсия.
• Сбор подробного анамнеза, с акцентом на наличие или отсутствие симптомов группы В.
• Полное физическое обследование, включая оценку лимфаденопатии.
• Лабораторное исследование, включающее полный анализ крови (гематокрит, уровень эритроцитов, скорость оседания эритроцитов, лейкоцитарная формула, уровень глобулинов, проба Кумбса, функциональные пробы печени и прочее).
• Рентгенография грудной клетки в двух проекциях.
• Миелограмма и биопсия костного мозга.

Дополнительные исследования по показаниям

• Компьютерная томография, позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ)/компьютерная томография (ПЭТ/КТ).
• Лапаротомия для определения стадии заболевания и спленэктомия.
• Торакотомия и биопсия лимфатических узлов средостения.
• Сцинтиграфия с использованием галлия.

Лабораторные показатели

Общие показатели периферической крови не являются специфичными для лимфомы Ходжкина. В клинической практике могут наблюдаться следующие изменения[6]:

• повышение скорости оседания эритроцитов (СОЭ);
• лимфоцитопения;
• анемия различной степени тяжести;
• аутоиммунная гемолитическая анемия с положительной пробой Кумбса (редко);
• снижение уровня железа (Fe) и общего связывающего железо потенциала (TIBC);
• незначительный нейтрофилёз;
• тромбоцитопения;
• эозинофилия, особенно у пациентов с кожным зудом.

Антигенные маркеры

Для диагностики лимфогранулематоза могут быть полезны два антигена:

• CD15, который представляет собой моноклональное антитело Leu M1 и относится к антигену Lewis X; этот антиген функционирует как адгезивный рецептор и обнаруживается во всех подтипах лимфогранулематоза, кроме лимфогистиоцитарного варианта.
• Антиген CD30 (Ki-1), который присутствует во всех клетках Рид — Березовского — Штернберга.

Лечение

В современном лечении лимфомы Ходжкина применяются следующие подходы:

• лучевая терапия;
• химиотерапия;
• комбинация лучевой и химиотерапии;
• химиотерапия с высокими дозами препаратов с последующей пересадкой костного мозга.

Для пациентов с лимфомой Ходжкина на стадиях I-II, при отсутствии симптомов группы В, лечение обычно включает только лучевую терапию в дозе 3600-4400 cGy (1000 cGy еженедельно). Этот метод обеспечивает до 85 % длительных ремиссий. Облучение проводится с использованием специализированных аппаратов, воздействующих на определённые группы лимфатических узлов. Для минимизации негативного влияния на здоровые органы применяются защитные свинцовые фильтры.

Для химиотерапии используются различные схемы. К наиболее популярным относятся схемы BEACOPP (блеомицин, этопозид, доксорубицин (адриамицин), циклофосфамид, винкристин (онковин), прокарбазин, преднизолон), BEACOPP-esc (схема BEACOPP с увеличением дозы ряда компонентов) и BEACOPP-14 (сокращение интервала между дозами до 14 дней). Также применяются протоколы Stanford IV, Stanford V, схемы COPP и ABVD (доксорубицин, блеомицин, винбластин, дакарбазин) с курсами длительностью 28 дней минимум в течение 6 месяцев. Схема MOPP (мехлоретамин, винкристин (Oncovin), прокарбазин, преднизолон) имеет недостаток в виде более частого риска развития лейкоза в долгосрочной перспективе по сравнению со схемой COPP. Также применяется схема ChlVPP (хлорамбуцил, винбластин, прокарбазин, преднизолон).

Комбинированная химио-лучевая терапия демонстрирует наилучшие результаты, обеспечивая длительные ремиссии продолжительностью 10-20 лет более чем у 90 % пациентов, что приравнивается к полному излечению.

Большинство пациентов начинают лечение в стационаре, а при хорошем переносе препаратов переходят на амбулаторное лечение.

В 2011 году FDA одобрило ускоренное применение первого таргетного препарата «Адцетрис» (брентуксимаб ведотин) для лечения CD30-позитивных лимфом. Препарат показан для лечения лимфомы Ходжкина после двух курсов химиотерапии и аутологичной трансплантации/без трансплантации для пациентов, не имеющих медицинских показаний к трансплантации, а также для лечения системной анапластической крупноклеточной лимфомы после как минимум одного курса химиотерапии. «Адцетрис» представляет собой конъюгат антитела и цитотоксического агента, воздействующий на опухолевые клетки. В 2016 году препарат получил регистрацию в Российской Федерации и доступен для применения по решению врачебной комиссии.

В 2017 году FDA впервые одобрило иммунологическое средство «Кейтруда» (пембролизумаб) для лечения рецидивов лимфомы Ходжкина. К другим препаратам, используемым для лечения, относятся ниволумаб, тислелизумаб, синтилимаб, камрелизумаб.

Прогноз

Современные методы лечения лимфомы Ходжкина показывают высокую эффективность, достигая 5-летней ремиссии у 70-84 % пациентов. По данным Национального института рака США, пациенты, у которых полная ремиссия сохраняется более 5 лет после завершения терапии, могут считаться окончательно излеченными. Частота рецидивов составляет от 30 до 35 %.

Часто применяются три основные системы клинических прогностических факторов, предложенные крупнейшими кооперированными группами: EORTC (Европейская организация по изучению и лечению рака), GHSG (Германская исследовательская группа по лимфоме Ходжкина) и NCIC/ECOG (Национальный институт рака Канады и Восточная кооперативная онкологическая группа).

Прогностическая группа	EORTC	GHSG	NCIC/ECOG
Благоприятная	благоприятная — favorable CS* I и II стадии без факторов риска	ранняя — early CS I и II стадии без факторов риска	низкого риска — low risk CS IA с поражением одного лимфатического узла, гистологический вариант только лимфоидное преобладание или нодулярный склероз, размеры лимфатического узла не более 3 см и локализация в верхней трети шеи, СОЭ менее 50 мм/ч, возраст менее 50 лет
Промежуточная	неблагоприятная — unfavorable CS I—II стадии с факторами риска A, B, C, D	промежуточная — intermediate CS I—II А стадии с факторами риска A, B, C, D и II В стадия с факторами риска B, C	не специфицирована CS I—II стадии, не входящие в группы низкого и высокого риска
Неблагоприятная	распространенная — advanced III и IV стадии	неблагоприятная — unfavorable CS IIB стадия с факторами риска A, D, а также III и IV стадии	высокого риска — high risk CS I и II стадии с массивным поражением средостения или периферических лимфатических узлов или интраабдоминальное поражение, а также III и IV стадии
Факторы риска	А. массивное поражение средостения — МТИ > 0,35 B. поражение лимфатических узлов > 4 областей (area) C. СОЭ > 50 при стадии А и СОЭ > 30 при стадии В D. возраст > 50лет	А. массивное поражение средостения — МТИ > 0,35 B. поражение лимфатических узлов > 3 областей C. СОЭ > 50 при стадии А и СОЭ > 30 при стадии В D. экстранодальное поражение (стадия Е)	А.возраст > 40 лет B. гистологический вариант смешанноклеточный или лимфоидное истощение C. СОЭ > 50 D.поражение лимфатических узлов > 4 областей (area)

Ссылки

• MedlinePlus, Медицинская энциклопедия
• Emedicine
• MedLinePlus Hodgkin’s Disease Latest News
• eMedicine Hodgkin’s Disease
• MedLinePlus Hodgkin’s Disease
• Merck.com Hodgkin’s Disease