Гистамин
| Гистамин | |||
|---|---|---|---|
| |||
| Общие | |||
| Систематическое наименование |
4-(2-Аминоэтил)-имидазол, или β-имидазолил-этиламин | ||
| Традиционные названия | Гистамин | ||
| Хим. формула | C5H9N3 | ||
| Рац. формула | C1=C(NC=N1)CCN | ||
| Физические свойства | |||
| Молярная масса | 111,15 г/моль | ||
| Термические свойства | |||
| Температура | |||
| • плавления | 83,5 °C (182,3 °F) | ||
| • кипения | 209,5 °C (409,1 °F) °C | ||
| Классификация | |||
| Рег. номер CAS | 51-45-6 | ||
| SMILES | |||
| Номер ООН | UN 2811 | ||
| Приведены данные для стандартных условий (25 °C, 100 кПа), если не указано иное. | |||
Гистами́н — биогенный амин, играющий важную роль в иммунных реакциях и физиологических процессах организма. Это органическое соединение с химической формулой C5H9N3, выступающее как нейромедиатор и локальный гормон. Гистамин участвует в аллергических реакциях немедленного типа, регулирует секрецию желудочного сока и влияет на сосудистый тонус.
Свойства и синтез
Гистамин представляет собой бесцветные кристаллы, хорошо растворимые в воде и этаноле, но нерастворимые в эфире. Его молекулярная масса составляет 111,15 г/моль. Температура плавления гистамина — 83,5 °C, а температура кипения — 209,5 °C. Химически гистамин относится к имидазолам и содержит в своей структуре имидазольное кольцо с присоединённой этиламиновой группой.
Синтез гистамина в промышленных масштабах осуществляется двумя основными методами. Первый метод включает бактериальное расщепление аминокислоты гистидина с помощью фермента гистидиндекарбоксилазы. Второй метод — химический синтез, который позволяет получить гистамин с высокой степенью чистоты. В организме гистамин синтезируется путём декарбоксилирования гистидина под действием фермента L-гистидин декарбоксилазы.
Гистамин обладает основными свойствами и легко образует соли с кислотами. Для медицинских целей чаще всего используется дигидрохлорид гистамина — белый кристаллический порошок, хорошо растворимый в воде. pH водных растворов гистамина дигидрохлорида находится в диапазоне 4,0-5,0, что важно учитывать при его применении в фармацевтических препаратах[1].
Биосинтез и метаболизм
Биосинтез гистамина происходит путём декарбоксилирования аминокислоты L-гистидина. Этот процесс катализируется ферментом гистидиндекарбоксилазой (HDC, КФ 4.1.1.22). HDC экспрессируется в различных тканях, включая тучные клетки, базофилы, гистаминергические нейроны и энтерохромаффинные клетки желудка.
Синтезированный гистамин накапливается в секреторных гранулах тучных клеток и базофилов, где образует комплекс с гепарином и специфическими белками. При активации клеток гистамин высвобождается во внеклеточное пространство путём экзоцитоза.
Метаболизм гистамина осуществляется двумя основными путями. Первый путь включает окислительное дезаминирование, катализируемое диаминоксидазой (DAO, гистаминаза, КФ 1.4.3.22). Этот фермент превращает гистамин в имидазолуксусную кислоту. Второй путь метаболизма — метилирование имидазольного кольца, осуществляемое гистамин-N-метилтрансферазой (HNMT, КФ 2.1.1.8), с образованием N-метилгистамина.
Конечные продукты метаболизма гистамина — имидазолилуксусная кислота и N-метилимидазолилуксусная кислота — выводятся из организма с мочой. Скорость метаболизма гистамина зависит от активности ферментов DAO и HNMT, которая может варьироваться у разных людей и влиять на индивидуальную чувствительность к гистамину[2].
Физиологическая роль
Гистамин играет многогранную роль в физиологии организма, воздействуя на различные системы через специфические рецепторы. В желудочно-кишечном тракте гистамин стимулирует секрецию соляной кислоты париетальными клетками желудка, что необходимо для процесса пищеварения. Это действие опосредуется через H2-рецепторы.
В иммунной системе гистамин выступает как ключевой медиатор аллергических реакций немедленного типа. При связывании с H1-рецепторами он вызывает расширение кровеносных сосудов, увеличение их проницаемости и отёк тканей. Эти эффекты лежат в основе симптомов аллергии, таких как крапивница, ринит и анафилактический шок.
В центральной нервной системе гистамин функционирует как нейромедиатор, регулирующий циклы сна и бодрствования, пищевое поведение и выработку гормонов гипофизом. Гистаминергические нейроны проецируются из туберомамиллярного ядра гипоталамуса во многие области мозга, влияя на когнитивные функции, включая внимание и память.
В сердечно-сосудистой системе гистамин вызывает расширение артериол и капилляров, что приводит к снижению артериального давления. Одновременно он может вызывать учащение сердечных сокращений через стимуляцию Н2-рецепторов в миокарде.
В дыхательной системе гистамин вызывает сокращение гладкой мускулатуры бронхов, что может привести к бронхоспазму при чрезмерной активации. Этот эффект опосредуется через H1-рецепторы и играет важную роль в патогенезе бронхиальной астмы.
Гистамин также участвует в регуляции секреции других медиаторов и цитокинов, влияя на функции иммунных клеток. Он модулирует активность Т-лимфоцитов, дендритных клеток и моноцитов, что имеет значение в развитии воспалительных и аутоиммунных заболеваний[3].
Рецепторы гистамина
Гистаминовые рецепторы принадлежат к семейству G-белок-связанных рецепторов (GPCR) и разделяются на четыре подтипа: H1, H2, H3 и H4. Каждый подтип характеризуется уникальной структурой, состоящей из семи трансмембранных доменов, соединённых внутриклеточными и внеклеточными петлями. N-концевой домен расположен внеклеточно, а C-концевой — внутриклеточно.
H1-рецепторы сопряжены с Gq/11-белками, активация которых приводит к стимуляции фосфолипазы C и повышению внутриклеточной концентрации кальция. Этот сигнальный путь опосредует многие провоспалительные эффекты гистамина. Антагонисты H1-рецепторов, известные как антигистаминные препараты, широко используются для лечения аллергических заболеваний, таких как ринит и крапивница.
H2-рецепторы ассоциированы с Gs-белками, активирующими аденилатциклазу и повышающими уровень цАМФ в клетке. Этот механизм лежит в основе стимуляции секреции соляной кислоты в желудке. Антагонисты H2-рецепторов, такие как ранитидин и фамотидин, применяются для лечения язвенной болезни и гастроэзофагеальной рефлюксной болезни.
H3-рецепторы сопряжены с Gi/o-белками, ингибирующими аденилатциклазу и снижающими уровень цАМФ. Они функционируют преимущественно как ауторецепторы, регулирующие высвобождение гистамина и других нейромедиаторов. Антагонисты H3-рецепторов исследуются как потенциальные средства для лечения нарушений сна, ожирения и когнитивных расстройств.
H4-рецепторы, также сопряжённые с Gi/o-белками, играют важную роль в иммунной регуляции. Их активация приводит к хемотаксису эозинофилов и тучных клеток. Антагонисты H4-рецепторов рассматриваются как перспективные противовоспалительные средства для лечения астмы и атопического дерматита[4].
Молекулярное клонирование гистаминовых рецепторов позволило идентифицировать их аминокислотные последовательности и генную структуру. Ген H1-рецептора (HRH1) расположен на хромосоме 3p25, H2-рецептора (HRH2) — на 5q35.2, H3-рецептора (HRH3) — на 20q13.33, а H4-рецептора (HRH4) — на 18q11.2.
Изучение полиморфизмов генов гистаминовых рецепторов выявило их связь с предрасположенностью к различным заболеваниям. Например, полиморфизмы гена HRH1 ассоциированы с повышенным риском развития аллергического ринита, а полиморфизмы HRH2 — с предрасположенностью к шизофрении.
Медицинское применение
Гистамин и его рецепторы являются важными мишенями для диагностики и лечения различных заболеваний. Прямое применение гистамина в медицине ограничено, но оно используется в некоторых диагностических процедурах и экспериментальных методах лечения.
Диагностическое применение гистамина включает тест на феохромоцитому — опухоль надпочечников. При внутривенном введении гистамина пациентам с феохромоцитомой наблюдается значительное повышение артериального давления, что не происходит у здоровых людей. Этот тест обычно проводится в комбинации с другими методами диагностики для повышения точности.
В гастроэнтерологии гистамин используется для оценки секреторной функции желудка. Внутрикожное введение гистамина стимулирует секрецию соляной кислоты париетальными клетками, что позволяет оценить их функциональное состояние. Однако в современной практике этот метод во многом заменён более безопасными альтернативами, такими как применение пентагастрина или бетазола.
Экспериментальное применение гистамина включает его использование при лечении некоторых форм артрита и ревматизма. Внутрикожное введение малых доз гистамина или его местное применение в виде мази может уменьшать боль и воспаление в суставах. Предполагается, что этот эффект связан с усилением местного кровообращения и модуляцией иммунного ответа.
В аллергологии и иммунологии гистамин иногда используется для десенсибилизации пациентов с аллергическими заболеваниями. Курс лечения малыми, постепенно возрастающими дозами гистамина может повысить устойчивость организма к его воздействию и уменьшить выраженность аллергических реакций. Однако этот метод требует тщательного медицинского наблюдения из-за риска развития анафилактических реакций.
Наиболее широкое применение в современной медицине находят модуляторы гистаминовых рецепторов. Антагонисты H1-рецепторов, известные как антигистаминные препараты, широко используются для лечения аллергических заболеваний, включая аллергический ринит, крапивницу и атопический дерматит. Препараты первого поколения, такие как дифенгидрамин, обладают седативным эффектом и применяются также при бессоннице и укачивании. Антигистаминные препараты второго и третьего поколений, например, цетиризин и фексофенадин, имеют меньше побочных эффектов и используются преимущественно для лечения аллергий.
Антагонисты H2-рецепторов, такие как ранитидин и фамотидин, применяются для лечения язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, гастроэзофагеальной рефлюксной болезни и синдрома Золлингера-Эллисона. Эти препараты уменьшают секрецию соляной кислоты в желудке, способствуя заживлению язв и уменьшению симптомов кислотного рефлюкса.
Модуляторы H3-рецепторов находятся на стадии клинических исследований для лечения различных неврологических и психических расстройств. Антагонисты H3-рецепторов, такие как питолисант, показали эффективность в лечении нарколепсии и исследуются как потенциальные средства для улучшения когнитивных функций при болезни Альцгеймера и шизофрении.
Антагонисты H4-рецепторов рассматриваются как перспективные противовоспалительные средства для лечения аллергических и аутоиммунных заболеваний. Клинические исследования этих препаратов проводятся при бронхиальной астме, атопическом дерматите и ревматоидном артрите.
В онкологии изучается роль антагонистов гистаминовых рецепторов в качестве адъювантной терапии при некоторых видах рака. Исследования показывают, что блокада H2-рецепторов может усиливать противоопухолевый иммунный ответ и улучшать прогноз у пациентов с меланомой и колоректальным раком[5].
Форма выпуска и хранение
Гистамина дигидрохлорид выпускается в виде порошка и 0,1 % раствора в ампулах по 1 мл. Ампулы упаковываются по 10 штук. Порошок гистамина дигидрохлорида представляет собой белое кристаллическое вещество, гигроскопичное и легко растворимое в воде. pH водных растворов составляет 4,0-5,0. Хранение осуществляется в защищённом от света месте при комнатной температуре. Срок годности определяется производителем и указывается на упаковке. Необходимо соблюдать условия хранения для предотвращения деградации препарата и сохранения его фармакологической активности[6].
Гистамин в продуктах питания
Гистамин естественным образом присутствует в некоторых продуктах питания или образуется в них в процессе ферментации, созревания или порчи. Высокое содержание гистамина характерно для ферментированных продуктов, таких как сыры, вяленое мясо, квашеная капуста, вино и пиво. Морская рыба семейств скумбриевых, тунцовых, лососёвых и сельдевых также может содержать значительные количества гистамина, особенно при неправильном хранении. Накопление гистамина в рыбе происходит в результате бактериального декарбоксилирования гистидина.
Потребление продуктов с высоким содержанием гистамина может вызвать симптомы, напоминающие аллергическую реакцию, даже у людей без аллергии. Это состояние называется гистаминовой интолерантностью или псевдоаллергией. Симптомы включают головную боль, покраснение кожи, зуд, крапивницу, диарею и затруднённое дыхание.
В различных странах установлены нормативы допустимого содержания гистамина в продуктах питания. Например, в России предельно допустимая массовая доля гистамина в рыбе составляет 100 мг/кг, в США и Канаде — 50 мг/кг, в Австралии и Швеции — 100-200 мг/кг[7].
Примечания
- ↑ Гистамин / Медведев А. Е. // Гермафродит — Григорьев. — М. : Большая российская энциклопедия, 2007. — С. 186. — (Большая российская энциклопедия : [в 35 т.] / гл. ред. Ю. С. Осипов ; 2004—2017, т. 7)..
- ↑ Haas H, Panula P. «The role of histamine and the tuberomamillary nucleus in the nervous system» Nat Rev Neurosci 2003; 4:121-130.
- ↑ Северин Е.С. (ред.) Биохимия: Учебник.- М.: ГОЭТАР-МЕД; 2003; 784 с..
- ↑ Голубева Ю.А., Шептулина А.Ф., Драпкина О.М. Роль непереносимости гистамина в патогенезе синдрома раздражённого кишечника. Профилактическая медицина. 2023;26(6):130‑135..
- ↑ Simons F. E. R. Advances in H1-antihistamines //New England Journal of Medicine. – 2004. – Т. 351. – №. 21. – С. 2203-2217..
- ↑ Вайсфельд И.Л., Кассиль Г.Н. Гистамин в биохимии и физиологии.- М.: Наука; 1981; 277с..
- ↑ Марри Р., Греннер Д., Мейес Р., Родуэлл В. Биохимия человека. М.: Мир, 1993. В 2-т томах; Т. 1- 381 с.; Т.2 - 414 с..