Мелоксикам

Мелоксикам
Meloxicam
Химическая формула мелоксикама
Химическое соединение
ИЮПАК	(4-гидрокси-2-метил-N-(5-метил-2-тиазолил)-2Н-1,2-бензотиазин-3-карбоксамид 1,1-диоксид
Молярная масса	351.403 г/моль
CAS	71125-38-7
PubChem	5281106
DrugBank	APRD00529
Состав
Классификация
АТХ	M01AC06
Фармакокинетика
Биодоступн.	89%
Связывание с белками плазмы	99.4%
Метаболизм	Hepatic (CYP2C9 and 3A4-mediated)
Период полувывед.	от 15 до 20 часов
Экскреция	с мочой и калом
Лекарственные формы
раствор для внутримышечного введения, суппозитории ректальные, таблетки, мазь

Мелоксика́м (лат. Meloxicam) — нестероидное противовоспалительное средство из группы производных оксикама, которое было впервые запатентовано в фармацевтической индустрии и в последующем получило широкое распространение в клинической практике. Данное лекарственное соединение характеризуется способностью к селективному подавлению воспалительных процессов посредством специфического воздействия на ферментативные системы синтеза медиаторов воспаления.

В международной фармакологической классификации препарат обозначается кодом АТХ M01AC06. Он указывает на принадлежность к группе нестероидных противовоспалительных средств с преимущественным ингибированием циклооксигеназы-2.

Молекулярные основы и химическая структура

Химическая характеристика соединения

Молекулярная структура мелоксикама определяется формулой C14H13N3O4S2 с молярной массой 351,403 г/моль. Соединение принадлежит к химическому классу оксикамов и проявляет структурное сродство с пироксикамом. Систематическое наименование согласно номенклатуре IUPAC представляет собой 4-гидрокси-2-метил-N-(5-метил-2-тиазолил)-2H-1,2-бензотиазин-3-карбоксамид 1,1-диоксид.

Регистрационный номер в международной базе Chemical Abstracts Service составляет 71125-38-7, что обеспечивает точную идентификацию вещества в научной литературе. Разработка препарата была осуществлена германской фармацевтической корпорацией Boehringer Ingelheim, а официальное разрешение на медицинское применение в Соединённых Штатах Америки было получено в 2000 году.

Химическая структура мелоксикама представляет собой гетероциклическое соединение, содержащее тиазольное кольцо, что обусловливает его фармакологические свойства. Молекула характеризуется наличием карбоксамидной группы, которая играет ключевую роль в связывании с активным центром циклооксигеназы-2. Бензотиазиновое ядро обеспечивает стабильность молекулы и определяет её способность к селективному ингибированию ферментативной активности.

Мелоксикам Тева

Трёхмерная конформация молекулы мелоксикама характеризуется специфическим пространственным расположением функциональных групп, что обеспечивает высокую аффинность к активному центру циклооксигеназы-2 и объясняет селективность действия препарата. Наличие двух атомов серы в структуре молекулы способствует формированию устойчивых координационных связей с металлическими кофакторами ферментов.

Фармакокинетические характеристики

Биодоступность мелоксикама при пероральном введении составляет 89 %, что свидетельствует о высокой эффективности всасывания из желудочно-кишечного тракта. Связывание с белками плазмы крови достигает 99,4 %, при этом основным связующим белком выступает альбумин. Данный высокий уровень связывания с протеинами плазмы обеспечивает длительную циркуляцию препарата в кровеносном русле и пролонгированное терапевтическое действие.

Период полувыведения варьируется от 15 до 20 часов, что обеспечивает пролонгированное терапевтическое действие и позволяет применять препарат один раз в сутки. Метаболическая трансформация происходит преимущественно в печёночной ткани при участии ферментов цитохрома P450, в частности CYP2C9 и CYP3A4. Плазменный клиренс в среднем составляет 8 мл/мин, при этом элиминация осуществляется в равной степени через почечную и кишечную экскрецию.

Особенностью фармакокинетического профиля является то, что мелоксикам практически полностью метаболизируется до неактивных метаболитов, и лишь 5 % суточной дозы выводится в неизменённом виде через кишечник. Это обстоятельство минимизирует риск кумуляции активного вещества при длительном применении. У пожилых пациентов отмечается снижение плазменного клиренса, что требует коррекции дозового режима.

Механизм биологического действия

Селективное ингибирование циклооксигеназы

Фармакологическое действие мелоксикама основано на избирательном подавлении активности циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2), ключевого фермента в каскаде синтеза простагландинов. Время достижения максимальной концентрации в плазме крови при пероральном применении составляет приблизительно 5–6 часов. Циклооксигеназа-2 представляет собой индуцибельный фермент, экспрессия которого резко возрастает в условиях воспалительного процесса под воздействием провоспалительных цитокинов.

При назначении высоких доз или длительной терапии селективность в отношении ЦОГ-2 может снижаться, что приводит к воздействию на циклооксигеназу-1. Концентрация активного вещества в синовиальной жидкости достигает 50 % от плазменного уровня, что обеспечивает эффективное проникновение в очаги воспаления суставов. Свободная фракция препарата в синовиальной жидкости в 2,5 раза выше, чем в плазме, вследствие более низкого содержания альбумина.

Молекулярный механизм действия заключается в конкурентном связывании мелоксикама с активным центром ЦОГ-2, что препятствует превращению арахидоновой кислоты в простагландин H2. Это приводит к снижению продукции провоспалительных простагландинов, особенно простагландина E2, который является основным медиатором воспаления, боли и лихорадки. Структурные особенности активного центра ЦОГ-2, включая более объёмную связывающую полость по сравнению с ЦОГ-1, обеспечивают селективность действия мелоксикама.

Кинетические параметры ингибирования демонстрируют значительно более высокую аффинность мелоксикама к ЦОГ-2 по сравнению с ЦОГ-1, особенно при терапевтических концентрациях. Несмотря на ингибирование образования тромбоксана A₂, мелоксикам не оказывает клинически значимого влияния на функцию тромбоцитов при применении в рекомендуемых дозах.

Противовоспалительные эффекты

Терапевтическая эффективность мелоксикама в лечении артритических состояний демонстрирует исключительно высокие результаты при исследованиях на экспериментальных животных моделях. Подавление синтеза простагландинов происходит преимущественно в области воспалительного процесса, в то время как воздействие на слизистую оболочку желудка и почечную ткань остаётся минимальным. Средний объём распределения препарата составляет приблизительно 10 литров, что свидетельствует о широком проникновении в ткани организма.

Противовоспалительный эффект мелоксикама реализуется через несколько механизмов: уменьшение сосудистой проницаемости, подавление миграции лейкоцитов в очаг воспаления и снижение активности медиаторов воспалительного ответа. Жаропонижающее действие обусловлено влиянием на центр терморегуляции в гипоталамусе через снижение уровня простагландина E2.

Анальгетическое действие мелоксикама обусловлено как периферическими, так и центральными механизмами. На периферическом уровне снижение продукции простагландинов приводит к уменьшению сенсибилизации ноцицепторов. Центральные механизмы включают модуляцию проведения болевых импульсов на уровне спинного мозга через влияние на простагландин-зависимые пути передачи ноцицептивной информации.

Клиническое применение в медицине

Показания и терапевтическая эффективность

Основными клиническими показаниями для назначения мелоксикама служат ревматоидный артрит, остеоартроз и анкилозирующий спондилит. Препарат также находит применение при первичной дисменорее, лихорадочных состояниях и в качестве анальгетика при воспалительных процессах. Ревматоидный артрит представляет собой системное аутоиммунное заболевание соединительной ткани с преимущественным поражением суставов по типу эрозивно-деструктивного полиартрита.

Статистические данные показывают, что в 2023 году мелоксикам занимал 27-е место среди наиболее часто назначаемых лекарственных средств в США с общим количеством более 20 миллионов выписанных рецептов. Однако научные исследования не выявили адекватных данных по эффективности однократного перорального применения мелоксикама в сравнении с плацебо при острой послеоперационной боли у взрослых пациентов.

Таблетка

В клинической практике мелоксикам применяется в различных лекарственных формах: таблетки для перорального приёма, растворы для внутримышечного введения, ректальные суппозитории и мази для наружного применения. Разнообразие форм выпуска позволяет индивидуализировать терапию в зависимости от тяжести состояния пациента и предпочтительного пути введения. В феврале 2020 года была одобрена внутривенная форма препарата под торговым наименованием Anjeso для лечения умеренной и выраженной боли.

Сравнительная безопасность с другими НПВС

Клинические исследования демонстрируют значительно меньшую частоту желудочно-кишечных побочных эффектов мелоксикама по сравнению с диклофенаком. Аналогичные преимущества отмечаются при сопоставлении с пироксикамом и напроксеном, а также возможно со всеми другими нестероидными противовоспалительными средствами, не обладающими селективностью в отношении ЦОГ-2. Эрозивно-язвенные поражения желудочно-кишечного тракта развиваются значительно реже при терапии мелоксикамом.

Сравнительный анализ профиля безопасности показывает, что мелоксикам обладает более благоприятным соотношением эффективность/безопасность по сравнению с традиционными НПВС. Это обусловлено его селективностью в отношении ЦОГ-2, что позволяет сохранить защитные функции простагландинов в желудочно-кишечном тракте и почках, синтез которых регулируется ЦОГ-1. Концепция селективного ингибирования ЦОГ-2 основана на понимании различных физиологических ролей изоформ циклооксигеназы.

Многоцентровые клинические исследования MELISSA (Meloxicam Large-scale International Study Safety Assessment) и SELECT (Safety and Efficacy Large-scale Evaluation of COX-inhibiting Therapies) продемонстрировали статистически значимое снижение частоты желудочно-кишечных осложнений при применении мелоксикама по сравнению с неселективными НПВС. Данные исследования включали тысячи пациентов с остеоартрозом и ревматоидным артритом, получавших терапию в течение 6 месяцев.

Фармакоэкономические исследования показывают, что применение мелоксикама ассоциируется с меньшими затратами на лечение НПВС-индуцированных осложнений по сравнению с традиционными препаратами данной группы. Это обстоятельство делает мелоксикам препаратом выбора для длительной противовоспалительной терапии у пациентов с хроническими ревматическими заболеваниями.

Профиль безопасности и побочные эффекты

Желудочно-кишечная переносимость

Анализ тромбоэмболических осложнений показывает статистически значимое снижение их частоты при применении мелоксикама по сравнению с диклофенаком (0,2 % против 0,8 % соответственно), в то время как по сравнению с напроксеном и пироксикамом частота подобных событий остаётся сопоставимой. Наиболее распространёнными желудочно-кишечными проявлениями являются диспепсия, тошнота, рвота, абдоминальная боль, нарушения стула и метеоризм.

К более серьёзным осложнениям относятся стоматит, транзиторные изменения печёночных показателей, эзофагит, язвенные поражения желудка и двенадцатиперстной кишки. Частота развития серьёзных желудочно-кишечных осложнений составляет менее 1 % при применении мелоксикама, что значительно ниже по сравнению с неселективными НПВС.

Механизм развития желудочно-кишечных осложнений связан с подавлением синтеза защитных простагландинов, которые поддерживают целостность слизистой оболочки, стимулируют секрецию слизи и бикарбонатов, а также обеспечивают адекватный кровоток в стенке желудка. При длительном применении возможно развитие скрытых или явных желудочно-кишечных кровотечений. Факторами риска развития гастроинтестинальных осложнений являются пожилой возраст, наличие язвенной болезни в анамнезе, одновременный приём антикоагулянтов или глюкокортикостероидов.

Эндоскопические исследования демонстрируют значительно меньшую частоту эрозивно-язвенных поражений слизистой оболочки желудка при применении мелоксикама по сравнению с диклофенаком, индометацином и другими неселективными НПВС. Гистологический анализ биоптатов слизистой оболочки желудка показывает менее выраженные воспалительные изменения при терапии мелоксикамом.

Сердечно-сосудистые риски

Применение мелоксикама ассоциируется с повышенным риском развития сердечно-сосудистых событий, включая инфаркт миокарда и церебральный инсульт. Особую группу риска составляют пациенты с артериальной гипертензией, гиперхолестеринемией или сахарным диабетом. Возможными проявлениями сердечно-сосудистых побочных эффектов являются отёки, анемия, повышение артериального давления, сердцебиение, гиперемия лица, а также изменения в гемограмме, включая лейкопению и тромбоцитопению.

Патофизиологический механизм сердечно-сосудистых осложнений обусловлен дисбалансом между продукцией простациклина (вазодилататор и антиагрегант) и тромбоксана A2 (вазоконстриктор и агрегант тромбоцитов). Селективное ингибирование ЦОГ-2 может приводить к относительному преобладанию тромбоксана, что повышает риск тромботических событий. Данная концепция получила название «простациклин-тромбоксановый дисбаланс».

Эпидемиологические исследования показывают, что риск сердечно-сосудистых осложнений при применении мелоксикама сопоставим с другими селективными ингибиторами ЦОГ-2, но может быть несколько ниже по сравнению с целекоксибом. Мета-анализы рандомизированных контролируемых исследований демонстрируют умеренное повышение относительного риска сердечно-сосудистых событий при применении мелоксикама.

Механизмы сердечно-сосудистой токсичности НПВС включают также прямое воздействие на эндотелий сосудов, нарушение вазодилатации, активацию ренин-ангиотензин-альдостероновой системы и задержку натрия и воды. Пациенты с семейным анамнезом сердечно-сосудистых заболеваний, сердечного приступа или инсульта должны информировать лечащего врача, поскольку вероятность серьёзных сердечно-сосудистых побочных эффектов значительна.

Особые группы пациентов

Регулятивные органы здравоохранения требуют обновления маркировки всех нестероидных противовоспалительных средств для указания риска почечных нарушений у плода, что может приводить к маловодию. Противопоказаниями к применению служат гиперчувствительность к НПВС, обострение пептической язвы, тяжёлая печёночная и почечная недостаточность, период грудного вскармливания и возраст младше 15 лет.

Препарат проникает через плацентарный барьер, поэтому не рекомендуется женщинам, планирующим беременность, а применение в третьем триместре должно быть исключено. Мелоксикам способен нарушать фертильность у женщин вследствие подавления овуляции через ингибирование синтеза простагландинов. Влияние препарата на беременность, роды и лактацию у человека изучено недостаточно.

Особое внимание требуется при назначении мелоксикама пациентам пожилого возраста, у которых отмечается снижение плазменного клиренса препарата. В составе некоторых лекарственных форм содержится лактоза, что исключает их применение у пациентов с наследственными нарушениями углеводного обмена, такими как непереносимость лактозы или дефицит лактазы.

Применение мелоксикама у пациентов с почечной недостаточностью требует особой осторожности, поскольку препарат может усугублять нарушение функции почек. У пациентов с печёночной недостаточностью наблюдается замедление метаболизма мелоксикама, что может потребовать коррекции дозового режима. Пожилые пациенты подвержены большему риску развития серьёзных желудочно-кишечных событий, включая кровотечения, изъязвления и перфорации.

Системные побочные эффекты

Со стороны респираторной системы возможно развитие острого приступа бронхиальной астмы у предрасположенных пациентов, что связано с нарушением метаболизма арахидоновой кислоты и смещением баланса в сторону образования лейкотриенов. Неврологические проявления включают головную боль, головокружение, сонливость и шум в ушах. Частота данных симптомов обычно не превышает 1–10 % случаев.

Со стороны органов чувств могут наблюдаться конъюнктивит и нарушения зрения. Дерматологические реакции представлены кожной сыпью, зудом, крапивницей и в редких случаях — фотосенсибилизацией. Крайне редко возможно развитие серьёзных кожных реакций, включая буллёзные высыпания, мультиформную эритему, синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз.

Аллергические реакции могут проявляться ангионевротическим отёком и реакциями гиперчувствительности немедленного типа, включая анафилактические и анафилактоидные состояния. Данные осложнения требуют немедленного прекращения терапии и проведения соответствующих лечебных мероприятий. Пациенты с бронхиальной астмой, полипозом носа и непереносимостью ацетилсалициловой кислоты имеют повышенный риск развития серьёзных аллергических реакций.

Применение в ветеринарной практике

Использование у собак и других животных

В ветеринарной медицине мелоксикам преимущественно применяется у собак, при этом исследования не выявили периоперационных побочных эффектов на сердечно-сосудистую систему при использовании рекомендованных дозировок у здоровых животных. Период полувыведения у собак составляет приблизительно 24 часа, что значительно больше по сравнению с человеком и обусловлено видовыми особенностями метаболизма.

В Европейском союзе препарат разрешён к применению у крупного рогатого скота, свиней, лошадей, собак, кошек и морских свинок. Абсорбция из желудочно-кишечного тракта у собак не зависит от присутствия пищи, а максимальная концентрация достигается через 7–8 часов после введения. Клиренс у собак составляет приблизительно 0,3 мл/мин/кг, что существенно ниже по сравнению с человеком.

Ветеринарное применение мелоксикама распространяется также на экзотических животных при использовании вне зарегистрированных показаний. Особый интерес представляет исследование препарата как альтернативы диклофенаку для предотвращения гибели стервятников, у которых диклофенак вызывает смертельную почечную недостаточность. У крупного рогатого скота мелоксикам применяется для лечения воспалительных состояний, связанных с респираторными инфекциями и диареей.

Дозировка мелоксикама в ветеринарной практике варьирует в зависимости от вида животного и клинического состояния. Для собак стандартная доза составляет 0,1–0,2 мг/кг массы тела однократно в сутки, для крупного рогатого скота — 0,5 мг/кг внутривенно однократно. Длительность терапии обычно ограничивается несколькими днями для минимизации риска побочных эффектов.

Особенности применения у кошек

Основными побочными эффектами у животных являются желудочно-кишечные расстройства, включая рвоту, диарею и изъязвления, а более редкими, но значимыми осложнениями служат гепатотоксичность и нефротоксичность. Управление по контролю пищевых продуктов и лекарственных средств США разрешает применение мелоксикама у кошек исключительно в инъекционной форме в качестве однократного введения перед хирургическим вмешательством.

В Европейском союзе использование препарата у кошек допускается без специальных предупреждений, однако отмечается узкая терапевтическая граница безопасности у данного вида животных. У коал биодоступность при пероральном введении крайне низкая вследствие особенностей метаболизма у сумчатых. Дозировка для кошек составляет 0,05–0,1 мг/кг внутримышечно однократно перед операцией.

Различия в регулятивных подходах между США и Европейским союзом обусловлены разной оценкой соотношения польза/риск применения мелоксикама у кошек. Американские регулятивные органы зафиксировали многочисленные случаи острой почечной недостаточности и летальных исходов при повторном применении препарата у кошек, что привело к введению строгих ограничений.

3D-модель мелоксикама

Кошки имеют ограниченную способность к глюкуронидации лекарственных средств, что приводит к замедленному метаболизму многих НПВС, включая мелоксикам. Период полувыведения у кошек может достигать 37–44 часов, что значительно превышает аналогичный показатель у других видов животных. Клинические признаки передозировки могут проявляться при относительно небольшом превышении терапевтических доз.

История разработки и патентная защита

Внутривенная лекарственная форма мелоксикама под торговым наименованием Anjeso получила официальное разрешение на применение в Соединённых Штатах в феврале 2020 года. Одобрение для использования у собак в США было получено в 2003 году, а в январе 2005 года в инструкцию было добавлено предупреждение о недопустимости применения у кошек. В 2005 году регулятивные органы направили производителю уведомление о нарушении за продвижение препарата для применения вне зарегистрированных показаний.

Процесс регистрации мелоксикама характеризовался поэтапным расширением показаний к применению и лекарственных форм. Первоначально препарат был зарегистрирован для лечения остеоартроза, а затем спектр показаний был расширен на ревматоидный артрит и анкилозирующий спондилит. Клинические исследования эффективности и безопасности мелоксикама включали более 10 000 пациентов.

Патентная защита мелоксикама охватывала как химическую структуру соединения, так и способы его получения и лекарственные композиции. Оригинальный патент на мелоксикам был выдан компании Boehringer Ingelheim в 1977 году и действовал до конца 1990-х годов. После истечения срока патентной защиты появились многочисленные генерические версии препарата.

Фармакологические исследования мелоксикама проводились в соответствии с международными стандартами GCP (Good Clinical Practice) и включали все необходимые фазы клинических испытаний. Доклинические исследования безопасности были выполнены в соответствии с принципами GLP (Good Laboratory Practice) на различных видах лабораторных животных.

Литература

• Алексеева Л.И., Коваленко П.С. Мелоксикам в ревматологической практике: история применения в терапии боли // Современная ревматология. — 2016. — № 10(2). — С. 31–37.
• Каратеев А.Е., Насонов Е.Л. Нестероидные противовоспалительные препараты (перспективы применения в медицине). — М.: Анко, 2000. — С. 142.
• Каратеев А.Е., Яхно Н.Н., Лазебник Л.Б. Применение нестероидных противовоспалительных препаратов. Клинические рекомендации. — М.: ИМА-ПРЕСС, 2009. — С. 168.
• Мазуров В.И. Клиническая ревматология. — СПб.: Фолиант, 2005. — С. 520.
• Насонова В.А., Бунчук Н.В. Избранные лекции по клинической ревматологии. — М.: Медицина, 2001. — С. 272.
• Насонова В.А., Насонов Е.Л. Рациональная фармакотерапия ревматических заболеваний. — М.: ЛитТерра, 2003. — С. 529.
• Насонов Е.Л. [Nasonov_E.L._Protivovospalitelnaya_terapiya_revm(BookSee.org).pdf Противовоспалительная терапия ревматических болезней]. — М.: М-Сити, 1996.
• Насонов Е.Л. Ревматология. Клинические рекомендации. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008. — С. 282.
• Раскина Т.А., Letayeva M.V., Королева М.В. Профиль побочных эффектов нестероидных противовоспалительных препаратов при ревматических заболеваниях // Современная ревматология. — 2011. — № 5(4). — С. 53-58.