Ацикловир
| Ацикловир | |
|---|---|
 | |
 | |
| Химическое соединение | |
| ИЮПАК | 2-амино-9-((2-гидроксиэтокси)метил)-1,9-дигидро-6H-пурин-6-он |
| Молярная масса | 225.21 г/моль |
| CAS | 59277-89-3 |
| PubChem | 2022 |
| DrugBank | APRD00567 |
| Состав | |
| Классификация | |
| МКБ-10 | A60, B00, B00.0, B00.1, B00.2, B01, B02, D84.9 |
| Фармакокинетика | |
| Биодоступн. | частичная (таблетки), минимальная системная абсорбция (местные и наружные формы) |
| Связывание с белками плазмы | 9−33 % |
| Период полувывед. | около 3 ч (таблетки), около 2.9 ч (лиофилизат) |
| Экскреция | почки |
| Лекарственные формы | |
| таблетки (200 мг, 400 мг), крем для наружного применения, мазь для наружного применения, мазь глазная, лиофилизат для приготовления раствора для инфузий (250 мг, 500 мг, 1000 мг); порошок для приготовления раствора для инфузий (250 мг) | |
| Способы введения | |
| внутривенно, перорально, местно, наружно | |
| Другие названия | |
| Ацикловир, Ацигерпин, Виворакс, Гервиракс, Герпейд, Герпентол ЗД, Герперакс, ГЕРПОСТАД, Зовиракс, ЗОСТРАВЕЛ, Медовир | |
Ациклови́р (Aciclovir) — это противовирусный препарат, проявляющий высокую активность против вирусов простого герпеса, ветряной оспы, опоясывающего лишая. Ацикловир по своей химической структуре представляет собой аналог гуанозина, который является обычным компонентом ДНК[1].
Ацикловир включён в Примерный перечень Всемирной организации здравоохранения основных лекарственных средств[2] и в перечень жизненно необходимых, важнейших лекарственных препаратов Министерства здравоохранения РФ. Препарат доступен как непатентованное лекарственное средство и реализуется под различными торговыми наименованиями во многих странах.
В 2017 году ацикловир находился на 166-й позиции в списке наиболее часто назначаемых лекарственных препаратов в США, было выписано более 3 млн. рецептов на данный препарат[3].
Лекарственные формы ацикловира: таблетки, мазь, крем.
Историческая справка
Ацикловир был синтезирован фармакологом Г. Элайон (США), запатентован в 1974 г.[4]. Открытие ацикловира знаменовало собой начало новой эры в терапии вирусных инфекций благодаря высокой селективности и низкой цитотоксичности препарата. Начиная с середины 1970-х годов, ацикловир успешно применяется для лечения инфекций, вызываемых большинством известных вирусов герпеса, включая вирусы простого герпеса, ветряной оспы. В основе синтеза ацикловира лежат нуклеозиды, выделенные из Cryptotethya crypta (карибская губка)[5].
Открытие ацикловира связано с именем Говарда Шеффера, который ранее сотрудничал с Р. Винсом, С. Гурварой, С. Биттнером в разработке ациклоаденозина — аналога аденозина, продемонстрировавшего многообещающую противовирусную активность. В дальнейшем Шеффер продолжил исследования по созданию ацикловира в компании Burroughs Wellcome вместе с фармакологом Г. Элайон.
В 1979 году был выдан патент США на ацикловир, Шеффер указан как изобретатель. Позднее Винс создал абакавир — препарат класса нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (nRTI) для лечения ВИЧ-инфицированных пациентов. В 1988 году Элайон наградили Нобелевской премией по физиологии и медицине за открытие «новых важных принципов лечения наркозависимости», частично за разработку ацикловира[6].
В 1995 году в медицинскую практику был введён валацикловир — родственное ацикловиру пролекарство, которое в организме превращается в ацикловир.
В 2009 году в США была одобрена комбинация ацикловира с гидрокортизонсодержащим кремом, реализуемая под торговым названием Xerese, для ранней терапии рецидивирующего лабиального герпеса с целью уменьшения вероятности развития язвенного герпеса, уменьшения времени заживления поражений у взрослых и детей старше шести лет.
Применение
Ацикловир назначается для лечения инфекций, вызванных вирусом простого герпеса (HSV) и вирусом ветряной оспы, в том числе таких заболеваний, как[7]:
- Герпетический кератит, блефарит простого герпеса (хрон. форма герпетической инфекции глаз).
- Острые кожно-слизистые инфекции HSV у людей с ослабленным иммунитетом.
- Профилактика вирусов герпеса у лиц с иммунодефицитом (например, у пациентов, получающих химиотерапию по поводу онкологических заболеваний)[8].
- Герпетический энцефалит.
- Острая ветряная оспа у людей с иммунодефицитом.
- Опоясывающий лишай.
- Неонатальный простой герпес.
- Простой лабиальный герпес.
- Генитальный простой герпес (как для лечения, так и для профилактики).
Ацикловир применяется в терапии инфекций кожных покровов и слизистых оболочек, вызванных вирусом Herpes simplex 1,2 типов, как первичных, так и рецидивирующих. При герпетической инфекции ацикловир предотвращает появление новых элементов сыпи, уменьшает риск диссеминации вируса в кожу и развития висцеральных осложнений, способствует ускорению образования корок и ослабляет болевые ощущения в острой фазе опоясывающего герпеса.
Вирус ветряной оспы образует бляшки в монослоях клеток MRC-5. В ходе репликации вируса в каждую лунку вносили различные концентрации противовирусного препарата ацикловир. Активность ацикловира по отношению к вирусу определяли путём подсчёта бляшек (отверстий, образованных вирусом в клеточном слое).
Ацикловир также назначают для предупреждения первичных, а также рецидивирующих инфекций, вызванных вирусом Herpes simplex 1, 2 типов, как у пациентов с нормальным иммунным статусом, так и у больных с иммунодефицитами, в том числе при ВИЧ-инфекции
Помимо противовирусного действия, препарат оказывает иммуностимулирующий эффект. Ацикловир применяют внутривенно, перорально и местно (в форме мази или крема).
Фармакологические свойства
Фармакодинамика
Структурное сходство ацикловира с гуанином позволяет вирусным тимидинкиназам фосфорилировать его до ацикловирмонофосфата, который затем фосфорилируется гуанилаткиназой клетки-хозяина до ацикловирдифосфата, далее — фосфоглицераткиназой, фосфоенолпируваткарбоксикиназой и пируваткиназой до ацикловиртрифосфата. Ацикловиртрифосфат оказывает ингибирующее действие на вирусную ДНК-полимеразу, конкурирует с дезоксигуанозинтрифосфатом в процессе синтеза вирусной дезоксирибонуклеиновой кислоты, при внедрении в вирусную ДНК ацикловир выступает в роли терминатора, блокирующего дальнейший синтез цепи[8].
Ацикловир обладает избирательным действием на создание вирусной ДНК. При этом ацикловиртрифосфат практически не оказывает влияния на репликацию ДНК клетки-хозяина.
Фармакокинетика
Ацикловир абсорбируется из ЖКТ, биодоступность составляет 10-20%. В плазме крови препарат связывается с белками на 9-33%, его концентрация в ликворе достигает около 50% от концентрации в крови. Ацикловир способен проникать через гемато-энцефалический и плацентарный барьеры.
Метаболизм ацикловира происходит в печени, при этом основным метаболитом является 9-карбоксиметоксиметилгуанин. Почками выводится около 84% препарата в неизменённом виде, 14% — в виде метаболита[8].
Микробиология
Ацикловир проявляет активность в отношении большинства видов вируса герпеса. Список вирусов, на которые действует препарат, представлен ниже в порядке убывания его активности[9]:
- вирус простого герпеса I типа (HSV-1);
- вирус простого герпеса II типа (HSV-2);
- вирус ветряной оспы (VZV);
- вирус Эпштейна-Барр (EBV);
- вирус герпеса человека 5 типа (HCMV) — в отношении данного вируса; ацикловир проявляет наименьшую активность.
Безопасность
Вероятность проникновения препарата в грудное молоко невелика, в связи с чем его применение разрешено во время грудного вскармливания[10].
Побочные реакции[8]
В целом ацикловир характеризуется хорошей переносимостью.
Для классификации нежелательных реакций использована следующая градация по частоте: очень часто (>1/10), часто (>1/10, <1/100), иногда (>1/1000, <1/100), редко (>1/10 000, <1/1000), очень редко (<1/10 000).
- Со стороны ЖКТ: диарея, рвота, тошнота — часто; в единичных случаях — боли в животе; желтуха, гепатит — очень редко.
- Со стороны системы кроветворения: очень редко — тромбоцитопения, анемия, эритропения, лейкопения; редко — гипербилирубинемия, незначительное повышение концентраций креатинина и мочевины, транзиторное незначительное увеличение активности ферментов печени.
- Со стороны ЦНС: головокружение, головная боль — часто; очень редко — кома, энцефалопатия, сонливость, судороги, психотические симптомы, галлюцинации, дизартрия, атаксия, тремор, спутанность сознания, возбуждение. У пациентов с почечной недостаточностью, а также при наличии других провоцирующих факторов обычно наблюдались указанные побочные эффекты со стороны ЦНС, которые в большинстве случаев были обратимыми.
- Со стороны респираторной системы: редко — одышка.
- Аллергические реакции: синдром Стивенса-Джонсона, синдром Лайелла, крапивница, зуд, кожная сыпь, анафилактические реакции.
- Со стороны кожных покровов и подкожной клетчатки: реакции сенсибилизации, в том числе сыпь, крапивница, зуд — часто; очень редко — синдром Лайелла, синдром Стивенса-Джонсона; редко — диффузное выпадение волос, алопеция (связь данного типа алопеции с применением ацикловира не установлена, поскольку он наблюдается при различных болезнях и при лечении многими лекарственными препаратами).
- Прочие: лихорадка, утомляемость — часто; редко — недомогание, миалгия, лимфаденопатия, нарушение зрения, периферические отёки.
Противопоказания
- Возраст до 3 лет.
С осторожностью следует применять:
- при беременности;
- у пожилых пациентов и лиц, принимающих высокие дозы препарата, особенно на фоне дегидратации;
- при нарушении функции почек;
- при наличии неврологических нарушений или неврологических реакций на приём цитотоксических препаратов (в том числе в анамнезе)[8].
Использование при беременности и в период лактации
Ацикловир способен проникать через плацентарный барьер и накапливаться в грудном молоке. Использование препарата беременными женщинами допустимо только в случаях, когда ожидаемая польза для матери превосходит потенциальный риск для плода. В случае необходимости приёма препарата в период лактации следует приостановить грудное вскармливание.
Применение при нарушении функции почек
При нарушении функции почек следует с осторожностью назначать ацикловир.
Необходимо проявлять осторожность при назначении ацикловира пациентам с почечной недостаточностью. Для этой группы пациентов пероральное применение лекарства в предписанных количествах — как для терапии, так и для предупреждения инфекционных поражений, спровоцированных вирусом простого герпеса — не вызывает накопления препарата до уровней, превышающих установленные безопасные пределы. Однако у лиц с тяжелой почечной дисфункцией (при клиренсе креатинина ниже 10 мл/мин) необходимо снизить дозировку ацикловира до 200 мг дважды в день с 12-часовым интервалом[11].
При терапии инфекций, вызываемых вирусом Herpes zoster, Varicella zoster, а также при лечении пациентов с иммунодефицитом рекомендуются следующие дозы:
- при терминальной почечной недостаточности (КК менее 10 мл/мин) — по 800 мг дважды в сутки каждые 12 час.;
- при тяжёлой почечной недостаточности (КК 10-25 мл/мин) — по 800 мг трижды в сутки каждые 8 час.
Особенности применения у лиц пожилого возраста[11]
У пожилых пациентов отмечается снижение клиренса ацикловира, обусловленное уменьшением клиренса креатинина. Пациентам старшего возраста, получающим ацикловир в высоких дозах per os, необходимо обеспечить адекватное потребление жидкости. При сопутствующей почечной недостаточности следует рассмотреть возможность коррекции дозы препарата.
Предостережения при применении
С целью предотвращения развития осложнений у взрослых и детей ацикловир должен назначаться исключительно по рекомендации врача. Длительное или повторное применение ацикловира у пациентов с иммунодефицитными состояниями может способствовать селекции резистентных штаммов вирусов. В большинстве случаев у таких штаммов выявляется относительный дефицит вирусной тимидинкиназы; также были идентифицированы штаммы с изменённой тимидинкиназой или модифицированной ДНК-полимеразой. Воздействие ацикловира in vitro на изолированные штаммы вируса Herpes simplex может индуцировать появление штаммов со сниженной чувствительностью. Назначение ацикловира пациентам с нарушенной функцией почек и лицам пожилого возраста требует осторожности ввиду увеличения периода полувыведения препарата у данных категорий больных. В ходе терапии ацикловиром необходимо обеспечить достаточное потребление жидкости пациентом[11].
В процессе терапии ацикловиром необходимо мониторировать функциональное состояние почек путём определения концентрации мочевины в крови и креатинина в плазме. Важно помнить, что ацикловир не обеспечивает защиту от передачи герпеса половым путём, в связи с чем пациентам рекомендуется воздержаться от половых контактов на протяжении всего курса лечения, даже при отсутствии клинически выраженных симптомов заболевания. Больные должны быть осведомлены о риске трансмиссии вируса генитального герпеса не только в период высыпаний, но и при бессимптомном вирусоносительстве[11].
Сведения о влиянии ацикловира на способность управлять автомобилем и работать с механизмами отсутствуют. Тем не менее, учитывая вероятность развития головокружения на фоне терапии ацикловиром, пациентам следует проявлять крайнюю осторожность при вождении автомобиля и выполнении потенциально опасных видов деятельности, требующих высокой концентрации внимания и быстрых психомоторных реакций[11].
Токсикологическая характеристика
Ацикловир в высоких концентрациях способен оказывать общетоксическое действие.
Согласно установленным нормативам, предельно допустимая концентрация (ПДК) ацикловира в воздухе рабочей зоны составляет 0,2 мг/м³. Данное вещество классифицируется как относящееся ко второму классу опасности[12].
Передозировка
Случаи передозировки при пероральном приёме препарата не были зарегистрированы. В литературе имеются сведения о приёме внутрь 20 г ацикловира.
Симптомы передозировки:
- ажитация;
- судороги;
- кома;
- летаргия.
При превышении концентрации ацикловира в почечных канальцах выше уровня его растворимости (2.5 мг/мл) возможна преципитация препарата[8].
Лечение передозировки: симптоматическая терапия.
Взаимодействие с другими медицинскими препаратами[8]
При одновременном применении ацикловира с пробенецидом наблюдается увеличение среднего периода полувыведения (T1/2) и снижение клиренса ацикловира.
Одновременное назначение ацикловира с иммуностимуляторами приводит к усилению его эффекта.
Совместный приём ацикловира с нефротоксичными препаратами повышает риск развития нарушений функций почек.
Примечания
- ↑ Acyclovir Архивная копия от 5 января 2015 на Wayback Machine. The American Society of Health-System Pharmacists. Archived from the original on 2015-01-05. Retrieved Jan 1, 2015..
- ↑ Примерный перечень ВОЗ основных лекарственных средств : 18-й перечень : [арх. 25 января 2023 / Всемирная организация здравоохранения. — ВОЗ, 2013. — Апрель.].
- ↑ The Top 300 of 2020 Архивная копия от 16 марта 2017 на Wayback Machine. ClinCalc. Retrieved 11 April 2020..
- ↑ Fischer, Jnos; Ganellin, C. Robin (2006). Analogue-based Drug Discovery. John Wiley & Sons. p. 504..
- ↑ Garrison, Tom (1999). Oceanography: An Invitation to Marine Science, 3rd ed. Belmont, CA: Wadsworth Publishing Company. p. 471..
- ↑ Wasserman, Elga R. (2000). The door in the dream : conversations with eminent women in science. Joseph Henry Press. p. 46..
- ↑ Australian Medicines Handbook / Rossi, S. — 2013. — The Australian Medicines Handbook Unit Trust, 2013..
- ↑ 8,0 8,1 8,2 8,3 8,4 Ацикловир (Aciclovir) инструкция по применению - Видаль.
- ↑ O'Brien, JJ; Campoli-Richards, DM (1989). "Acyclovir. An updated review of its antiviral activity, pharmacokinetic properties and therapeutic efficacy". Drugs. 37 (3): 233–309. doi:10.2/00003495-198937030-00002 Архивная копия от 8 марта 2022 на Wayback Machine. PMID 2653790 Архивная копия от 26 мая 2021 на Wayback Machine..
- ↑ Aciclovir: Nivel de riesgo para la lactancia según e-lactancia.org (исп.). e-lactancia.org. Дата обращения: 21 февраля 2017. Архивировано 21 февраля 2017 года..
- ↑ 11,0 11,1 11,2 11,3 11,4 Ацикловир (Aciclovir) — Энциклопедия лекарств и товаров аптечного ассортимента. РЛС Патент. — Инструкция, применение и формула..
- ↑ Спектрофотометрическое измерение массовых концентраций 2-амино-1,9-дигидро-9-[(2-гидроксиэтокси)метил-6Н-пурин-6-она (ацикловир) в воздухе рабочей зоны : МУК 4.1.1617-03 : Архивная копия от 8 сентября 2019 на Wayback Machine // Методические указания.].