Аторвастатин

Аторвастатин
Atorvastatin
Химическое соединение
ИЮПАК	(R(R*R*))-2-(4-фторфенил)-β-,Δ-дигидрокси-5-(1-метилэтил)-3-фенил-4-((фениламино) карбонил)-1Н-пиррол-1-гептановой кислоты кальциевая соль
Молярная масса	558,64 г/моль
CAS	134523-00-5
PubChem	60823
DrugBank	APRD00055
Состав
Классификация
АТХ	C10AA05
Фармакокинетика
Биодоступн.	12%
Метаболизм	Печень
Период полувывед.	14 часов
Лекарственные формы
таблетки покрытые оболочкой в случае комплексных препаратов — капсулы
Другие названия
Атомакс, Аторвастатин, Аторвастатин кальция, Аторвокс, Аторис, Липона, Липримар, Липтонорм, ТГ-тор, Торвакард, Тулип, Новостат

Аторвастати́н — лекарственный препарат третьего поколения, относящийся к группе статинов и обладающий гиполипидемическим действием. Применение данного средства рекомендовано в случаях, когда

альтернативные методы коррекции уровня холестерина — диетотерапия, повышение физической активности и нормализация массы тела — не привели к достижению целевых показателей липидного профиля.

Фармакологическое действие

Аторвастатин представляет собой селективный конкурентный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы — энзима, катализирующего преобразование 3-гидрокси-3-метилглутарил коэнзима А в мевалоновую кислоту, которая является прекурсором стеролов, в том числе холестерина. В печени триглицериды и холестерин инкорпорируются в липопротеины очень низкой плотности (ЛПОНП), поступающие затем в плазму крови и транспортируемые в периферические ткани. Липопротеины низкой плотности (ЛПНП) формируются из ЛПОНП в процессе взаимодействия с ЛПНП-рецепторами.

Аторвастатин реализует своё действие путём комплексного воздействия на липидный обмен. Препарат снижает концентрацию холестерина и липопротеинов в плазме крови за счёт блокады ГМГ-КоА-редуктазы, угнетения холестериногенеза в гепатоцитах и стимуляции экспрессии «печёночных» ЛПНП-рецепторов. Это приводит к усилению элиминации и метаболизма ЛПНП. Аторвастатин также подавляет синтез ЛПНП, вызывая стойкое повышение активности их рецепторов.

Препарат демонстрирует высокую эффективность в снижении уровня ЛПНП у лиц с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией — патологией, как правило, резистентной к другим гиполипидемическим средствам. Аторвастатин способствует редукции общего холестерина на 30-46%, ЛПНП — на 41-61%, аполипопротеина В — на 34-50% и триглицеридов — на 14-33%, одновременно повышая концентрацию холестерина-ЛПВП и аполипопротеина А.

У пациентов с гомозиготной наследственной гиперхолестеринемией, рефрактерной к стандартной гиполипидемической терапии, аторвастатин обеспечивает дозозависимое снижение уровня ЛПНП. Клинически значимым является уменьшение риска ишемических осложнений на 16% (включая летальность от инфаркта миокарда) и вероятности повторной госпитализации из-за стенокардии с признаками ишемии миокарда — на 26%. Важно отметить отсутствие у аторвастатина канцерогенного и мутагенного потенциала.

Терапевтическое действие препарата проявляется спустя 14 дней от начала приёма, достигает пика к концу первого месяца лечения и сохраняется на протяжении всего курса терапии.

Фармакокинетика

Аторвастатин характеризуется высокой степенью абсорбции. Время достижения максимальной концентрации (TCmax) составляет 1-2 часа, при этом максимальная концентрация (Cmax) у женщин на 20% выше, а площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) — на 10% ниже. У пациентов с алкогольным циррозом печени Cmax в 16 раз, а AUC в 11 раз превышают нормальные значения. Приём пищи незначительно снижает скорость и длительность абсорбции препарата (на 25 и 9% соответственно), однако эффект снижения холестерина ЛПНП сопоставим с таковым при приёме аторвастатина натощак. При вечернем приёме концентрация аторвастатина приблизительно на 30% ниже, чем при утреннем.

Фармакокинетика аторвастатина характеризуется прямой пропорциональностью между абсорбцией и введённой дозой. Показатель биодоступности препарата составляет 14%, в то время как системная биодоступность его ингибирующего воздействия на ГМГ-КоА-редуктазу достигает 30%. Относительно низкая системная биодоступность обусловлена интенсивным пресистемным метаболизмом в энтероцитах и гепатоцитах при первичном прохождении. Препарат демонстрирует обширный объём распределения, равный 381 л, и высокую степень связывания с плазменными белками, превышающую 98%.

Биотрансформация аторвастатина происходит преимущественно в печени при участии изоферментов цитохрома P450: CYP3A4, CYP3A5 и CYP3A7. В результате образуются фармакологически активные метаболиты, включая орто- и парагидроксилированные дериваты, а также продукты бета-окисления.

Исследования in vitro показали, что орто- и парагидроксилированные метаболиты обладают ингибирующим эффектом на ГМГ-КоА-редуктазу, сопоставимым с действием исходного соединения. Примечательно, что около 70% общего ингибирующего эффекта аторвастатина обусловлено активностью его циркулирующих метаболитов, что обеспечивает пролонгированное действие препарата в течение 20-30 часов.

Период полувыведения (T½) составляет 14 часов. Элиминация происходит с жёлчью после печёночного и/или внепечёночного метаболизма (выраженная кишечно-печёночная рециркуляция отсутствует). Менее 2% от принятой внутрь дозы препарата определяется в моче.

Аторвастатин характеризуется высокой степенью связывания с белками плазмы крови, что препятствует его элиминации при проведении гемодиализа. У лиц с печёночной недостаточностью, обусловленной алкогольным циррозом, наблюдается значительное повышение фармакокинетических параметров: максимальная концентрация (Cmax) увеличивается в 16 раз, а площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) — в 11 раз по сравнению с нормой.

Среди пациентов старшей возрастной группы (от 65 лет) отмечается увеличение Cmax на 40% и AUC на 30% относительно показателей молодых взрослых, однако это не имеет клинической значимости. Гендерные различия в фармакокинетике аторвастатина проявляются в виде повышения Cmax на 20% у женщин при одновременном снижении AUC на 10% по сравнению с мужчинами, что также не влияет на клиническую эффективность препарата.

Нарушение функции почек не оказывает существенного влияния на концентрацию аторвастатина в плазме крови.

Показания

Аторвастатин применяется при следующих состояниях:

Первичная гиперхолестеринемия (гетерозиготная семейная и несемейная формы типа IIa), комбинированная гиперлипидемия (типы IIb и III), дисбеталипопротеинемия (тип III) — в качестве дополнения к диетотерапии. Препарат также показан при семейной эндогенной гипертриглицеридемии (тип IV), резистентной к диетическим мерам. При гомозиготной наследственной гиперхолестеринемии аторвастатин используется как дополнение к гиполипидемической терапии, включая процедуру аутогемотрансфузии крови, очищенной от ЛПНП.

Заболевания сердечно-сосудистой системы, в том числе у лиц без клинических проявлений ишемической болезни сердца, но с повышенными факторами риска её развития (возраст старше 55 лет, никотиновая зависимость, артериальная гипертензия, генетическая предрасположенность), а также при наличии дислипидемии. В этих случаях аторвастатин применяется для вторичной профилактики с целью снижения суммарного риска летального исхода, инфаркта миокарда, инсульта, повторной госпитализации по поводу стенокардии и необходимости в реваскуляризации.

Противопоказания

Аторвастатин не следует применять при наличии гиперчувствительности к компонентам препарата, активных заболеваниях печени, повышении активности печёночных трансаминаз неясной этиологии более чем в 3 раза от верхней границы нормы. Препарат противопоказан во время беременности и лактации. Использование аторвастатина не рекомендовано у лиц моложе 18 лет ввиду отсутствия данных о его эффективности и безопасности в педиатрической практике[3].

С осторожностью

Применение аторвастатина требует осторожности у пациентов с алкогольной зависимостью и заболеваниями печени в анамнезе.

Режим дозирования

Способ применения аторвастатина — пероральный, приём осуществляется в любое время суток вне зависимости от приёма пищи. При профилактике ишемической болезни сердца у взрослых начальная доза составляет 10 мг однократно в сутки. Коррекцию дозировки следует проводить с интервалом не менее 2-4 недель, контролируя липидный профиль плазмы. Максимальная суточная доза — 80 мг однократно. При первичной гиперхолестеринемии и комбинированной гиперлипидемии назначают 10 мг один раз в день.

Клинический эффект аторвастатина проявляется на второй неделе приема, достигая оптимума к концу первого месяца лечения. При гомозиготной форме семейной гиперхолестеринемии рекомендуется однократный суточный прием 80 мг препарата, что способствует редукции уровня липопротеинов низкой плотности на 18-45%. На протяжении всего курса терапии пациентам следует придерживаться специализированной липидоснижающей диеты. В случаях печёночной дисфункции необходима коррекция дозировки в сторону уменьшения.

Педиатрическим пациентам 10-17 лет (юношам и девушкам с установившимся менструальным циклом) с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией назначают стартовую дозу 10 мг в сутки. Эскалация дозы возможна не ранее чем через месяц терапии. Предельно допустимая суточная доза составляет 20 мг, поскольку эффективность и безопасность более высоких доз не подтверждены клиническими исследованиями.

Побочные эффекты

Наиболее распространённые побочные эффекты аторвастатина (частота 1% и более): инсомния, цефалгия, астенический синдром; диспептические явления (тошнота, диарея, абдоминальная боль, метеоризм, запор); миалгия.

Менее частые побочные эффекты (менее 1%):

• Нервная система: недомогание, вертиго, амнезия, парестезия, периферическая нейропатия, гипестезия.
• Пищеварительная система: эметические явления, анорексия, гепатит, панкреатит, холестатическая желтуха.
• Опорно-двигательный аппарат: дорсалгия, мышечные спазмы, миозит, миопатия, артралгия, рабдомиолиз.
• Аллергические реакции: уртикария, пруритус, кожные высыпания, анафилаксия, буллёзная экзантема, полиморфная экссудативная эритема (включая синдром Стивенса-Джонсона), синдром Лайелла.
• Система кроветворения: тромбоцитопения.
• Метаболические нарушения: гипо- или гипергликемия, повышение активности сывороточной креатинфосфокиназы.
• Прочие: эректильная дисфункция, периферические отёки, увеличение массы тела, торакалгия, вторичная почечная недостаточность, алопеция, тиннитус, утомляемость.

Аторвастатин может вызывать утомление сердечной мышцы.

FDA

В марте 2012 года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) внесло изменения в руководство по применению статинов, включив информацию о случаях мнестических нарушений, гепатотоксичности, гипергликемии, развития сахарного диабета 2 типа и миопатии. Обновлённое руководство содержит следующие положения:

• FDA констатирует, что связанные с приёмом статинов поражения печени редки, но возможны.
• Зафиксированы сообщения о случаях амнезии, забывчивости и эпизодах спутанности сознания при применении всех статинов во всех возрастных группах. Эти явления не часты, однако пациенты часто отмечают «затуманенность» мышления.
• Выявлен незначительный рост риска гипергликемии и развития сахарного диабета 2 типа при использовании статинов.
• Некоторые лекарственные средства при взаимодействии со статинами повышают риск миопатии, проявляющейся необъяснимой мышечной слабостью и болевым синдромом.

Передозировка

Терапия: специфический антидот отсутствует, проводится симптоматическое лечение. Гемодиализ неэффективен.

Особые указания

Применение аторвастатина может сопровождаться элевацией уровня сывороточной креатинфосфокиназы (КФК), что необходимо принимать во внимание при проведении дифференциальной диагностики болевого синдрома в грудной клетке. Увеличение концентрации КФК, превышающее норму в десять раз, в сочетании с болезненностью и астенизацией мышечной ткани, может свидетельствовать о развитии миопатии и служить основанием для прекращения терапии. Обязателен систематический контроль печёночных функций: до начала лечения, спустя полтора и три месяца после его инициации или коррекции дозировки, в дальнейшем — каждые полгода.

Наиболее часто повышение активности печёночных трансаминаз регистрируется в течение первого квартала лечения. При трёхкратном превышении верхней границы нормы АСТ и АЛТ показано уменьшение дозы или полная отмена препарата. Возникновение клинической картины острой миопатии или появление факторов, предрасполагающих к развитию острой почечной недостаточности вследствие рабдомиолиза, требует временной отмены аторвастатина.

Женщины детородного возраста должны придерживаться эффективных методов контрацепции. Ввиду потенциального неблагоприятного воздействия на плод, аторвастатин не рекомендован к применению во время гестации. При диагностировании беременности приём препарата следует незамедлительно прекратить. Информация о экскреции аторвастатина в грудное молоко человека отсутствует, однако исследования на животных моделях подтвердили его наличие в лактате.

Результаты клинических испытаний у подростков 10-17 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией не обнаружили негативного влияния на процессы роста и пубертата. Тем не менее, рандомизированные контролируемые исследования с участием детей младше 10 лет не проводились, а безопасность и эффективность доз, превышающих 20 мг, остаются неизученными.

Взаимодействие

При совместном применении с циклоспорином, фибратами, эритромицином, кларитромицином, иммунодепрессантами, азольными противогрибковыми средствами и никотинамидом наблюдается повышение концентрации аторвастатина в плазме крови, что увеличивает риск развития миопатии. Антацидные препараты снижают концентрацию аторвастатина на 35%, не влияя на его гиполипидемический эффект. Ингибиторы протеаз, являющиеся ингибиторами цитохрома CYP3A4, способствуют увеличению плазменной концентрации аторвастатина (при комбинации с эритромицином Cmax аторвастатина возрастает на 40%).

При комбинированном применении аторвастатина в суточной дозе 80 мг с дигоксином отмечается увеличение плазменной концентрации последнего приблизительно на одну пятую. Использование аторвастатина в аналогичной дозировке приводит к повышению уровня компонентов пероральных контрацептивов: норэтистерона — на треть, этинилэстрадиола — на одну пятую.

Совместное назначение аторвастатина с колестиполом потенцирует липидоснижающий эффект, хотя концентрация аторвастатина при этом уменьшается на четверть. Сочетание терапии аторвастатином и медикаментами, подавляющими синтез эндогенных стероидных гормонов (такими как циметидин, кетоконазол, спиронолактон), может усугублять дефицит эндогенных стероидов, что диктует необходимость повышенной бдительности при проведении такого лечения.